Anschnallen: Die Gentherapie AMT-130 scheint Anzeichen der Huntington-Krankheit in der klinischen Phase-I/II-Studie zu verlangsamen
Weitere gute Nachrichten für die HD-Community von uniQure, deren einmalige Gentherapie sicher erscheint und Anzeichen einer Verlangsamung der Anzeichen und Symptome der Krankheit zeigt
Neue Daten von uniQure, die eine einmalige Gentherapie für die Huntington-Krankheit (HD) namens AMT-130 entwickelt haben, deuten darauf hin, dass das Medikament relativ sicher ist und möglicherweise in der Lage ist, Anzeichen und Symptome von HD zu verlangsamen. AMT-130 wird derzeit in klinischen Phase-I/II-Studien in Europa und den USA untersucht, die sich hauptsächlich auf die Arzneimittelsicherheit konzentrieren. Diese brandneuen Daten sind sehr ermutigend, also lasst uns eintauchen, was das alles bedeutet!
Was ist AMT-130?
AMT-130 wurde von uniQure entwickelt und ist die erste Gentherapie für HD. Wie viele der anderen Therapien, die derzeit in der Klinik getestet werden, zielt sie darauf ab, den Spiegel des HD-Proteins Huntingtin im Gehirn zu senken. Was sie jedoch etwas anders macht, ist, dass AMT-130 eine einmalige Gentherapie ist; Sie erhalten im Laufe Ihres Lebens nur eine Dosis des Medikaments.
AMT-130 besteht aus einem harmlosen Virus, das mit genetischem Material verpackt ist, das die Anweisungen enthält, die Menge an Huntingtin in jeder Zelle zu reduzieren, die das Virus im Gehirn infiziert. Das Medikament wird Menschen mit HD durch eine sehr spezielle Art von Gehirnoperation verabreicht.
All dies war natürlich ziemlich entmutigend, als AMT-130 zum ersten Mal entwickelt wurde und wir nicht wussten, wie sicher das Medikament sein könnte. Die einmalige Natur des Medikaments bedeutet, dass die Auswirkungen des Medikaments, ob gut oder schlecht, nicht rückgängig gemacht werden können.
uniQure hat eine große Anzahl von Studien durchgeführt, bevor sie AMT-130 an Menschen testeten, die über Jahre hinweg mit vielen verschiedenen Arten von HD-Tiermodellen stattfanden. Selbst als uniQure
HD-GeneTRX-1 und HD-GeneTRX-2 – zwei Studien für AMT-130 auf zwei Kontinenten
Es gibt tatsächlich zwei klinische Studien, die AMT-130 an Menschen mit HD testen; HD-GeneTRX-1 in den USA und HD-GeneTRX-2 in Europa. Insgesamt erhielten 39 Teilnehmer der Studien entweder eine hohe Dosis AMT-130, eine niedrige Dosis AMT-130 oder eine Scheinchirurgie, was bedeutet, dass sich die Teilnehmer einer Operation unterzogen, aber kein Medikament erhielten. Alle Personen in der Studie werden dann 4 Jahre nach ihrer Operation verfolgt, wobei alle Arten von klinischen, Biomarker-, Hirnbildgebungs- und anderen Messungen durchgeführt werden.
Das Hauptziel beider Studien ist es zu untersuchen, ob AMT-130 für Menschen sicher ist. Darüber hinaus werden im Laufe der Zeit viele andere Daten gesammelt, die darauf hindeuten könnten, wie gut AMT-130 wirkt und wie es sich auf Anzeichen und Symptome von HD auswirken könnte.
Seit Beginn der Studien hatte AMT-130 einen etwas holprigen Weg. Bei den ersten behandelten Personen schien alles in Ordnung zu sein, aber im August 2022 wurden schwerwiegende Nebenwirkungen für einige Personen gemeldet, die die hohe Dosis AMT-130 erhielten. Glücklicherweise liefen die Dinge nach einer 3-monatigen Pause bei der Aufnahme in die Studie wieder rund, und uniQure teilte die gute Nachricht, dass ihre Studie wie geplant fortgesetzt wird, mit neuen Sicherheitsmaßnahmen.
Seit der kurzen Studienpause hat uniQure stetige Fortschritte mit Anzeichen dafür gemeldet, dass dieses Medikament sicher erscheint. Es gab auch einige Hinweise auf Trends in den Daten, die sie von allen Studienteilnehmern gesammelt haben, die darauf hindeuten schienen, dass das Medikament eine Wirkung auf einige Symptome von HD haben könnte, obwohl dies nur ein Signal war und nicht schlüssig ist.
Einige Dinge, die Sie bei diesem neuesten Update beachten sollten
Es ist wichtig zu beachten, dass die beiden Studien noch nicht abgeschlossen sind, die neuesten Daten sind ein Zwischenupdate. Es müssen noch 2+ Jahre Daten für die meisten Leute gesammelt werden. Tatsächlich haben nur 12 Personen, die die niedrige Dosis erhielten (von 13 in dieser Gruppe), und 9 Personen, die die hohe Dosis erhielten (von 20 in dieser Gruppe), die 24-Monats-Marke erreicht.
Angesichts der beschwerlichen Art und Weise, wie dieses Medikament verabreicht wird, dauert es lange, bis jeder seine Operation erhält, selbst nachdem er angemeldet ist. Dies bedeutet, dass die Anzahl der Personen, aus denen die Daten in dieser Veröffentlichung stammen, sehr gering ist, daher sollten wir bei der Interpretation der Ergebnisse sehr vorsichtig sein – wir wissen noch nicht, wie sich dies in einem größeren Personenkreis über einen längeren Zeitraum auswirken wird.
Eine weitere wichtige Sache, die Sie beachten sollten, ist, dass alle Vergleiche in dieser Datenveröffentlichung mit natürlichen Verlaufsdaten und nicht mit Placebo-Kontrollen erfolgen. Natürliche Verlaufsdaten verfolgen Menschen mit HD im Laufe ihres Lebens, um zu sehen, wie sich ihre Symptome, Hirnbildgebung, Biomarker und andere klinische Messungen im Laufe der Zeit verändern. Dies unterscheidet sich sehr von einer Placebogruppe, die sich den gleichen Verfahren wie die Personen unterzieht, die die Medikamente erhalten, der einzige Unterschied besteht darin, dass sie das Medikament nicht tatsächlich erhalten. Der Placebo-Effekt kann sehr stark sein, daher sollten wir bei direkten Vergleichen vorsichtig sein, wenn wir natürliche Verlaufsdaten als unsere Basislinie verwenden. Diese Entscheidung wurde getroffen, da es nur vollständige Daten für Personen in der Scheinchirurgiegruppe bis zu 12 Monaten gibt.
Wenn man das alles bedenkt, ist dieses Update immer noch ziemlich aufregend, also anschnallen!
Was gibt es Neues über AMT-130?
Sicherheit
Die gute Nachricht ist, dass AMT-130 in sowohl niedriger als auch hoher Dosis relativ sicher zu sein scheint. Es gibt überschaubare Auswirkungen, die wir nach einer Gehirnoperation erwarten würden, wie Kopfschmerzen und Schmerzen im Zusammenhang mit dem Eingriff. Der wichtige Teil ist jedoch, dass seit der Pause der Studie im August 2022 keine neuen schwerwiegenden Nebenwirkungen gemeldet wurden, was eine gute Nachricht ist.
NfL – Einblicke in die Gesundheit des Gehirns
Eine wichtige Messung zur Verfolgung der allgemeinen Gesundheit des Gehirns ist der Biomarker Neurofilament Light, oft NfL genannt. Da HD eine schädliche Wirkung auf die Gesundheit des Gehirns hat, steigt der NfL-Spiegel im Laufe der Zeit mit dem Fortschreiten von HD. Daher können uns NfL-Messungen zwei Dinge sagen: Erstens, ob die Therapie Schaden anrichtet, und zweitens, ob die Therapie das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt und somit die Geschwindigkeit verlangsamt, mit der der NfL-Spiegel im Laufe der Zeit bei jemandem mit HD ansteigt.
Wir haben in früheren Updates von uniQure erfahren, dass es einen anfänglichen Anstieg des NfL-Spiegels gibt. Dies ist für jede Behandlung zu erwarten, die eine Gehirnoperation erfordert, da die Operation selbst die allgemeine Gesundheit des Gehirns vorübergehend reduziert. Wichtig ist, dass dies nur von kurzer Dauer ist – auf den anfänglichen Anstieg folgt ein schneller Rückgang des NfL-Spiegels in den nächsten 6-8 Monaten nach der Operation. Die Betrachtung des NfL-Spiegels nach dem anfänglichen Anstieg ist der Punkt, an dem die saftigen Details liegen – dies wird uns sagen, ob AMT-130 die Gesundheit des Gehirns verbessert und das Fortschreiten von HD verlangsamt.
In der letzten Datenveröffentlichung im Dezember 2023 hatten nur 6 Personen in der Niedrigdosisgruppe und 2 Personen in der Hochdosisgruppe den 24-Monats-Zeitpunkt erreicht. Jetzt haben 12 Personen aus der Niedrigdosisgruppe und 9 Personen aus der Hochdosisgruppe die 24-Monats-Marke erreicht. Daten von mehr Personen helfen uns, ein klareres Bild von der Wirkung von AMT-130 auf NfL 2 Jahre nach der Behandlung zu erhalten.
Aufregenderweise zeigen die neuen Daten, dass Menschen, die mit sowohl der niedrigen als auch der hohen Dosis von AMT-130 behandelt wurden, NfL-Werte haben, die deutlich unter dem liegen, was zu erwarten wäre, was darauf hindeutet, dass ihr Rückgang der Gesundheit des Gehirns im Vergleich zu Personen, die nicht mit AMT-130 behandelt wurden, verlangsamt wird. Obwohl dies unglaublich aufregend klingt, ist dies immer noch ein sehr kleiner Datensatz, daher sollten wir unsere Hoffnungen nicht zu hoch schrauben.
Klinische Maßnahmen
uniQure untersuchte auch klinische Maßnahmen, um eine Vorstellung von der Wirkung zu bekommen, die AMT-130 auf die Verlangsamung oder das Stoppen der Symptome von HD haben könnte. Insbesondere betrachteten sie die Composite Unified Huntington’s Disease Rating Scale oder cUHDRS. Dies ist eine Sammlung von Tests, die die Fähigkeit einer Person mit HD messen, tägliche Aufgaben auszuführen, die Bewegungskontrolle, die Fähigkeit, aufmerksam zu sein, und das Gedächtnis. Insgesamt ist bekannt, dass die cUHDRS der empfindlichste Weg ist, um das klinische Fortschreiten von HD zu messen.
Am Ende des Tages werden klinische Maßnahmen der wichtigste Messwert sein. Ein Medikament zu haben, das das Fortschreiten der klinischen Anzeichen und Symptome von HD wirksam verlangsamt oder stoppt, ist das, was wir uns alle wünschen. Im Vergleich zu einer natürlichen Verlaufsstudie wurde das Fortschreiten der Krankheit bei Personen mit der hohen Dosis von AMT-130 um etwa 80 % verlangsamt. Dies deutet darauf hin, dass AMT-130 eine Wirkung auf die Verlangsamung des Fortschreitens von HD haben könnte, gemessen mit cUHDRS. Auch hier sind dies nur Daten von 9 Personen, daher müssen sie mit Vorsicht interpretiert werden.
cUHDRS besteht tatsächlich aus vielen verschiedenen klinischen Maßnahmen, darunter Total Function Capacity (TFC) und Total Motor Score (TMS). Bei der Betrachtung dieser einzelnen Maßnahmen ist die Wirkung von AMT-130 weniger offensichtlich, obwohl es einen Hinweis auf einen Trend gibt, dass sich die Dinge in Richtung einer Verlangsamung des Fortschreitens der HD-Symptome bewegen. Um keine Schallplatte zu sein, aber auch hier bedeutet die geringe Anzahl von Personen, deren Daten in diesem Stadium analysiert werden, dass wir vorsichtig sein müssen, zu starke Schlussfolgerungen zu ziehen.
Andere Maßnahmen, die uniQure diesmal nicht gemeldet hat
Interessanterweise enthielt dieses Update keine neuen Informationen darüber, ob der Huntingtin-Proteinspiegel durch das Medikament gesenkt wird, die Wirkung, die wir von diesem Medikament im Gehirn erwarten. Wir haben auch keine neuen Informationen darüber erhalten, was die Hirnbildgebung uns darüber sagen könnte, wie AMT-130 wirkt. Hoffentlich gibt uns uniQure beim nächsten Mal, wenn sie Daten austauschen, Updates zu diesen beiden Maßnahmen.
Was bedeutet das alles?
Insgesamt ist dieses Update aufregend, positiv und sicherlich Anlass zu sehr vorsichtigem Optimismus. Das heißt, dies bedeutet nicht, dass AMT-130 eine Heilung für HD ist, es liegt noch ein langer Weg vor uns. Wir brauchen mehr Daten von mehr Menschen über längere Zeiträume, um sicher zu sein, welche Wirkung dieses Medikament wirklich auf die Verlangsamung der Symptome von HD hat. Nichtsdestotrotz ist die Tatsache, dass das Medikament relativ sicher erscheint und es positive Anzeichen dafür gibt, wie es helfen könnte, die Symptome zu verlangsamen, eine gute Nachricht für die HD-Community.
Wie geht es mit AMT-130 weiter?
Kürzlich hat die FDA AMT-130 die Bezeichnung Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) erteilt – das allererste Mal, dass dies für ein HD-Therapeutikum geschehen ist. Dies gibt ihnen häufigere Interaktionen mit der FDA und eine vorrangige Überprüfung ihrer Daten, so dass sie, wenn die Zeit kommt, dass sie bereit sind, die behördliche Genehmigung zu beantragen, sofort loslegen können, um eine beschleunigte Genehmigung zu erhalten.
uniQure hat bekannt gegeben, dass sie erwarten, sich in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 mit der FDA zu treffen, um ihre Gespräche über die Entwicklung von AMT-130 fortzusetzen. In diesen Gesprächen hoffen sie, einen Weg für die Genehmigung von AMT-130 für HD zu definieren.
Es gibt viele Dinge, für die man dankbar sein kann
Manchmal, wenn es regnet, schüttet es! Wir hatten in letzter Zeit eine Flut von positiven und ermutigenden Nachrichten über klinische HD-Studien, und sicherlich sind wir bei HDBuzz dankbar. Es ist noch nicht so lange her, dass die Nachrichtenflut eine ganz andere und viel schwierigere Botschaft lieferte, dass viele Medikamente einfach nicht so wirkten, wie wir es uns erhofft hatten.
Was hat sich also geändert? Nun, es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass selbst wenn klinische Studien uns nicht die Ergebnisse liefern, die wir uns erhofft hatten, es immer noch so viel aus der Fülle der gesammelten Daten zu lernen gibt. All die selbstlosen Stunden in der Klinik von den Leuten mit HD, die sich für diese Studien anmelden, zählen für eine enorme Menge. Die umfangreichen Datensätze, die sie generieren helfen, haben einen großen Einfluss darauf, wie Wissenschaftler verstehen, wie verschiedene Therapien bei Menschen wirken könnten und was sie ändern und verbessern können, um uns die besten Erfolgschancen zu geben. Ihre Beiträge haben uns zu diesem aufregenden Punkt gebracht, an dem wir immer noch viele Eisen im Feuer haben und uns krankheitsmodifizierenden Therapien nähern.
Die Zukunft der klinischen HD-Studien ist rosig, dank der Widerstandsfähigkeit, der Stärke und des Opfers so vieler Menschen mit HD, die mutig vorangegangen sind, um diese experimentellen Medikamente zu testen. Wir sind ihnen für immer dankbar und sind angeschnallt für die Fahrt, um zu sehen, was als nächstes kommt.
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