CRISPR-basierte Medikamente: ein riesiger Sprung für die Menschheit

Du hast wahrscheinlich schon von CRISPR gehört. Inzwischen hast du vielleicht auch gehört, dass CRISPR zur Entwicklung einer revolutionären neuen Behandlung für Sichelzellenanämie eingesetzt wurde. Nur 4 Jahre nachdem der Nobelpreis für die Entdeckung von CRISPR verliehen wurde, haben wir eine zugelassene Behandlung, die diese Technologie nutzt. Dies lässt dich vielleicht fragen, ob dieser Ansatz in der Forschung zur Huntington-Krankheit (HK) angewendet wird und wann ein ähnliches Medikament für HK in die Klinik kommen könnte. Lass uns darüber sprechen!

Genschere revolutioniert die Wissenschaft

CRISPR ist die Abkürzung für „clustered regularly interspaced short palindromic repeats“ – ein ziemlicher Zungenbrecher! Das ist im Wesentlichen nur Fachjargon für kurze DNA-Sequenzen, die sich wiederholende Teile des genetischen Codes unterbrechen. Diese sogenannten CRISPR-Sequenzunterbrechungen wurden zuerst in Bakterien entdeckt. Die einzigartigen DNA-Sequenzen, aus denen diese Abschnitte bestehen, scheinen von Viren zu stammen, von denen Wissenschaftler annehmen, dass sie Teil eines Immunsystems sein könnten, das Bakterien vor Viren schützt, denen sie zuvor begegnet sind.

Die eigentliche Geheimzutat, die CRISPR zu einem mächtigen Werkzeug mit dem Potenzial zur Behandlung vieler Krankheiten machte, sind Proteine namens Cas – „CRISPR-associated sequence“-Proteine. Wenn das CRISPR-System als Ganzes als „Genschere“ betrachtet wird, sind die Cas-Proteine die Schere selbst – sie sind das Enzym, das die DNA tatsächlich schneidet. Die CRISPR-Sequenzen sind die Anleitung, die zeigt, wo die DNA geschnitten werden soll. Für diese Entdeckung im Jahr 2012 erhielten Dr. Emmanuelle Charpentier und Jennifer Doudna 2020 den Nobelpreis für Chemie für die Nutzung des CRISPR/Cas-Systems zur präzisen Bearbeitung von DNA. Ein rein weibliches Nobelteam!

Das CRISPR-System war nicht das erste Werkzeug, das es Forschern ermöglichte, DNA zu schneiden, aber es verbreitete sich wie ein Lauffeuer in Forschungslaboren auf der ganzen Welt, weil es einfacher, billiger und präziser war. Ein einfach zu bedienendes System zur präzisen Bearbeitung von DNA hat die Arbeitsweise von Forschern im Labor revolutioniert. Es kann nicht nur verwendet werden, um Gene an- oder abzuschalten, sondern auch, um ihren DNA-Buchstabencode zu bearbeiten. Dies birgt viel Potenzial für genetische Krankheiten wie HK, bei denen Veränderungen im DNA-Buchstabencode die Ursache der Krankheit sind.

Sichelzellenanämie mit CRISPR behandeln

Sobald Wissenschaftler wussten, wie einfach es war, DNA mit dem CRISPR-System zu bearbeiten, begannen viele verschiedene Unternehmen, mit der Technologie zu arbeiten, um verschiedene Krankheiten zu bekämpfen. Warum konzentrierte sich die erste zugelassene CRISPR-basierte Behandlung also auf die Sichelzellenanämie und was genau ist sie? Konzentrieren wir uns zuerst darauf, was Sichelzellenanämie ist.

Sichelzellenanämie ist eine Blutkrankheit, die roten Blutkörperchen eine sichelförmige Gestalt verleiht, ähnlich dem Buchstaben „C“. Genetisch wird dies durch eine Mutation eines Gens namens Hämoglobin verursacht, das es den roten Blutkörperchen ermöglicht, Sauerstoff zu binden. Wenn rote Blutkörperchen keinen Sauerstoff zu den Körperteilen transportieren, wo er benötigt wird, kann dies zu einem Schlaganfall führen. Die sichelförmigen roten Blutkörperchen verklumpen, was zu verstopften Blutgefäßen führt. Mit weniger roten Blutkörperchen sind Menschen mit Sichelzellenanämie anämisch, leiden unter Schwellungen an Händen und Füßen und extremer Müdigkeit. Sichelzellenanämie wird rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass beide Elternteile eine fehlerhafte Kopie des Gens haben müssen, um die Krankheit an ihre Kinder weiterzugeben, die eine 25 %ige Chance haben, die Erkrankung zu erben.

Pharmaunternehmen, die nach einer Möglichkeit suchten, CRISPR in der Klinik einzusetzen, konzentrierten sich aus mehreren Gründen auf die Sichelzellenanämie:

• 1) Die genetische Ursache ist bekannt. Die Sichelzellenanämie wurde bereits 1870 erstmals beschrieben. Hämoglobin als Ursache wurde erstmals 1927 festgestellt und die genetische Grundlage 1949 beschrieben. Sie hat also eine lange Geschichte!

• 2) Die Heilung ist bereits bekannt! Eine Erhöhung des Hämoglobinspiegels beseitigt im Wesentlichen die Symptome der Krankheit. Unternehmen wussten also bereits, was sie tun mussten, um die Krankheit zu behandeln.

• 3) Es betrifft rote Blutkörperchen, die nur etwa 120 Tage leben und ständig vom Körper neu gebildet werden. Außerdem werden rote Blutkörperchen im Knochenmark gebildet. Knochenmarktransplantationen haben eine lange medizinische Geschichte und wurden gut erforscht.

• 4) Genetische Bearbeitung kann außerhalb des Körpers erfolgen. Da Knochenmarktransplantationen für andere Anwendungen erfolgreich waren, planten Forscher, Knochenmarkstammzellen zu entnehmen, sie mit CRISPR-Technologie zu behandeln und dann wieder einzusetzen. Dies ist ein risikoärmerer Ansatz als die Behandlung von Zellen, die sich noch im Körper befinden, da man von vorne beginnen könnte, wenn beim CRISPR-Bearbeitungsprozess etwas schiefginge, und niemand zu Schaden käme.

Wie das Medikament wirkt

Mit einer Krankheit im Visier testeten CRISPR Therapeutics und Vertex Pharmaceuticals 2019 ihre erste CRISPR-basierte Behandlung für Sichelzellenanämie an einem Menschen. Das Medikament Casgevy erhielt im November bzw. Dezember 2023 die Zulassung im Vereinigten Königreich und in den Vereinigten Staaten.

Sobald ein Patient identifiziert ist, werden Knochenmarkstammzellen entnommen. Sie werden in ein Labor gebracht, wo sie mittels CRISPR-Therapie bearbeitet werden. Diese Bearbeitung modifiziert das fehlerhafte Hämoglobin-Gen, das rote Blutkörperchen daran hindert, ihre Form zu behalten und Sauerstoff zu transportieren. Nach der Bearbeitung müssen die Zellen im Labor „gezüchtet“ werden – im Wesentlichen füttern Wissenschaftler sie mit Nährstoffen und überwachen sie genau, um sie zu pflegen, während sie sich vermehren, wodurch sich die wenigen bearbeiteten Zellen in viele Zellen teilen können.

Mit den Casgevy-behandelten Zellen in der Hand werden die Zellen dann mittels Infusion an den Patienten zurückgegeben. Nun können sich die Casgevy-behandelten Zellen anheften und sich von Stammzellen zu roten Blutkörperchen entwickeln, wodurch neue Zellen entstehen, die die korrigierte Version von Hämoglobin aufweisen.

Das Gute, das Schlechte und das Hässliche

Wie bei allen Medikamenten gibt es Vor- und Nachteile. Der Vorteil hier (und es ist ein großer) ist, dass dies die erste lebenslange oder einmalige Behandlung für Sichelzellenanämie ist! Casgevy ist im Wesentlichen eine Heilung für Sichelzellenanämie, was eine fantastische Errungenschaft für diese Gemeinschaft ist. Doch selbst wenn ein Medikament das erste oder beste seiner Klasse ist, kann es immer noch große Nachteile haben. In diesem Fall ist Casgevy komplex in der Herstellung, wird langsam eingeführt und ist sehr teuer.

Die Bearbeitung und Züchtung der Knochenmarkstammzellen muss in einer speziellen Einrichtung mit sehr strengen Herstellungsregeln erfolgen. Diese Regeln erfordern auch Wissenschaftler mit sehr spezifischer Ausbildung und Fähigkeiten. Dies reduziert die Geschwindigkeit, mit der die Behandlung hergestellt werden kann, und erhöht die mit dem Medikament verbundenen Kosten. Die gesamte Behandlung dauert etwa 6 Monate.

Vor der Infusion der Casgevy-behandelten Zellen muss der Patient eine hochdosierte Chemotherapie zur Vorbereitung auf die Behandlung durchlaufen. Dies kann viele Nebenwirkungen verursachen, wie Erschöpfung, Haarausfall und Übelkeit. Eine Chemotherapie ist notwendig, um Blutstammzellen zu entfernen, die im Knochenmark verblieben sind. Wenn die alten Blutzellen entfernt sind, können nur die Casgevy-behandelten Zellen neue rote Blutkörperchen produzieren.

Es gibt Einschränkungen, wie schnell diese Art der Behandlung eingeführt werden kann. Zum Beispiel werden in den Vereinigten Staaten derzeit jährlich etwa 25.000 Knochenmarktransplantationen durchgeführt, aber es leben 100.000 Menschen mit Sichelzellenanämie in den USA. Die derzeitigen Transplantationen müssen weiterhin neben den neuen Casgevy-Behandlungen stattfinden. Es gibt also ein Problem bei der Skalierung dieser Behandlung und der Suche nach Kapazitäten, um das aktuelle System zu ergänzen.

Zuletzt, und vielleicht am wichtigsten für viele Menschen, ist Casgevy sehr teuer. Aufgrund der intensiven manuellen Verarbeitung, die Casgevy erfordert, hat es einen hohen Preis – 2,2 Millionen $ laut Vertex. Hohe Preise werden wahrscheinlich die Norm für Einmal-Medikamente sein.

All dies berücksichtigt, ist Casgevy immer noch ein massiver Fortschritt für die Sichelzellen-Gemeinschaft und die Wissenschaft insgesamt. Die erste Patientin, die in der klinischen Studie von 2019 behandelt wurde, musste alle 4 bis 6 Wochen zur Bluttransfusion ins Krankenhaus, und ihre Kinder hatten Schwierigkeiten in der Schule, weil sie befürchteten, dass sie sterben würde, wenn sie keine Behandlung erhielte. Nach der Behandlung mit Casgevy benötigt sie keine Bluttransfusionen mehr und ihre Blutwerte sind stabilisiert; sie ist im Wesentlichen geheilt.

Wo stehen CRISPR-basierte Medikamente für HK?

Sichelzellenanämie und andere Blutkrankheiten sind nicht die einzigen Krankheiten, die Pharmaunternehmen für CRISPR-basierte Behandlungen ins Auge fassen. Jede Krankheit mit einer bekannten genetischen Ursache ist ein Kandidat für einen CRISPR-Ansatz. Dies schließt HK ein.

Derzeit wird viel Arbeit an Zellen und Tiermodellen geleistet, um CRISPR-Therapien zu testen, die auf verschiedene Aspekte der HK abzielen. Einige Forscher konzentrieren sich direkt auf das HTT-Gen, das HK verursacht, während andere auf Modifikatorgene abzielen, die das Alter des Krankheitsbeginns steuern. Eine Vielfalt an Ansätzen ist eine großartige Sache!

Es gibt auch Pharmaunternehmen, die sich verpflichtet haben, einen CRISPR-basierten Ansatz zur Behandlung von HK zu verwenden. Life Edit Therapeutics ist ein Unternehmen, das daran arbeitet, harmlose Viren zu nutzen, um CRISPR-Maschinerie zu liefern, die nur die expandierte Kopie von HTT angreift, um die Expression zu senken. Bisher haben sie dies an verschiedenen Mäusearten, die HK modellieren, getestet und verschiedene Medikamentendosen untersucht. Obwohl viele Menschen derzeit an CRISPR-basierten Behandlungen für HK arbeiten, befindet sich keine davon derzeit in klinischen Studien.

Warum gibt es derzeit keine CRISPR-Studien für HK in der Klinik?

Die kommerzielle Zulassung eines CRISPR-basierten Medikaments ebnet den Weg für ähnliche Medikamente für andere Krankheiten, wie HK. Die Behandlung einer Blutkrankheit unterscheidet sich jedoch stark von der Behandlung einer Krankheit, die hauptsächlich das Gehirn betrifft. Es gibt viele Aspekte der Sichelzellenanämie, die sie zum perfekten Kandidaten für das erste CRISPR-basierte Medikament machten. Die Kehrseite der Medaille ist, dass es viele Aspekte der HK gibt, die sie zu einer herausfordernden Krankheit für die Behandlung mit CRISPR machen.

Ein wesentlicher Unterschied ist, dass Sichelzellenanämie rote Blutkörperchen betrifft, während HK hauptsächlich Gehirnzellen betrifft. Blutzellen sind leicht zugänglich, und Blutproben können verwendet werden, um Ärzten mitzuteilen, ob die Bearbeitung erfolgreich war. Gehirnzellen können nicht entnommen werden, um ein Bild vom Verlauf der Behandlung zu erhalten.

Sichelzellenanämie betrifft Knochenmark, das vergleichsweise einfach zu manipulieren ist, und es gibt viele Präzedenzfälle für erfolgreiche Knochenmarktransplantationen. HK betrifft das Gehirn, dessen Zugang invasive Verfahren erfordert, und wir haben keinen ähnlichen Präzedenzfall für eine erfolgreiche Behandlung des Gehirns.

Sichelzellenanämie wird durch das Fehlen eines Proteins verursacht, das, wie viele Studien gezeigt haben, wieder hinzugefügt werden kann, um Symptome zu beseitigen. Wir wissen noch nicht, was die Symptome der HK beseitigen wird. Forscher müssen auch abwägen, ob sie beide Kopien von HTT oder nur die expandierte Kopie angreifen.

Obwohl dies ein massiver Fortschritt für den Einsatz von CRISPR zur Behandlung von Krankheiten ist, möchten wir auch die Erwartungen hinsichtlich der Verfügbarkeit von CRISPR-basierten Behandlungen für HK steuern. Unternehmen haben sich zuerst auf die „niedrig hängenden Früchte“ konzentriert, die Sichelzellenanämie. Das heißt aber nicht, dass CRISPR nicht für HK funktionieren wird! Auf dem Papier ist dies eine großartige Strategie, HK erfüllt die genetischen Anforderungen für eine solche Behandlung, und Wissenschaftler lieben eine gute Herausforderung. CRISPR-basierte Behandlungen für Gehirnkrankheiten sind sicherlich auf dem Weg in die Klinik, aber wir müssen zuerst verschiedene andere Hürden überwinden, bevor sie auf HK angewendet werden können.

Mehr erfahren

• Lies mehr über den ersten Sichelzellenpatienten, der in der Studie von 2019 behandelt wurde.