Neuigkeiten von PTC Therapeutics und uniQure zu ihren Studien zur Senkung des Huntingtin-Spiegels

Am 21. Juni veröffentlichten sowohl PTC Therapeutics als auch uniQure Daten aus ihren jeweiligen klinischen Studien, in denen beide die Senkung des Huntingtin-Spiegels als Ansatz zur Behandlung von HD testeten, jedoch mit unterschiedlichen Therapiearten. In diesem Artikel gehen wir die Daten durch, die sie jeweils vorgestellt haben, was das alles bedeutet und welche nächsten Schritte die Unternehmen unternehmen werden.

Behandlung von HD durch Senkung des Huntingtin-Spiegels

Die Ansätze von PTC und uniQure zur Behandlung der Huntington-Krankheit stützen sich auf die Grundlagen der HD-Genetik. Ein Gen namens Huntingtin wird expandiert, was zu einem extralangen Protein führt, von dem angenommen wird, dass es Gehirnzellen schädigt. Dutzende von Pharma- und Biotech-Unternehmen arbeiten an Therapien, die versuchen, die Menge dieses langen, fehlerhaften Huntingtin-Proteins zu reduzieren, ein Ansatz, der als Huntingtin-Senkung bekannt ist. PTC und uniQure sind zwei solcher Unternehmen, die laufende klinische Studien in diesem Bereich durchführen, obwohl sich ihre Ansätze erheblich unterscheiden.

PTC: Gene durch Einnahme einer Pille erreichen?

Die meisten Huntingtin-senkenden Medikamente in der Entwicklung zielen auf den Mittelsmann zwischen dem Gen und dem Protein ab, einen genetischen Botenstoff, der als RNA bekannt ist. Das Medikament von PTC, PTC-518, führt einen komplizierten Ausschneide- und Einfügeschritt durch, so dass der Mittelsmann nun ein Stoppschild hält. Die Maschinerie der Zelle sieht das Stoppschild und beschließt, nicht mit der Herstellung des Proteins fortzufahren.

Diese Art von Medikament wird als Spleißmodulator bezeichnet, und ein wesentlicher Vorteil dieses Ansatzes ist, dass es oral eingenommen werden kann. Basierend auf Daten von Tieren wissen wir, dass PTC-518 bei oraler Einnahme viele Teile des Gehirns und des Körpers ohne invasive Eingriffe wie eine spinale Injektion oder eine Gehirnoperation erreichen kann. PTC-518 zielt sowohl auf die expandierte als auch auf die reguläre Form von Huntingtin ab, so dass beide Versionen des Proteins nach der Behandlung mit diesem Medikament gesenkt werden.

uniQure: Einmalige Therapie zur Senkung des Huntingtin-Spiegels, für immer?

Wir haben bereits mehrfach über den einzigartigen Ansatz von uniQure zur Behandlung von HD geschrieben – den ersten seiner Art. Gentherapien bewirken eine grundlegende Veränderung der Genetik einer Person, um eine Krankheit zu behandeln oder zu heilen. Obwohl der Ansatz von uniQure mit seinem Medikament AMT-130 immer noch auf das genetische Botenstoffmolekül abzielt, unterscheidet er sich erheblich von dem von PTC.

AMT-130 ist ein Stück künstliches genetisches Material, das in einem leeren, harmlosen Virus verpackt ist und durch eine Operation in die tiefen Teile des Gehirns eingebracht wird. Die Idee ist, dass dieser einmalige Eingriff es der Therapie ermöglicht, sich in viele Gehirnzellen auszubreiten und kleine Fabriken einzurichten, die über viele Jahre hinweg weiterhin ein genetisches „Gegenmittel“ produzieren. Dies sollte verhindern, dass die Huntingtin-RNA-Botschaft so viel Huntingtin-Protein in jeder Gehirnzelle produziert, in die AMT-130 eindringt.

Neuigkeiten von PTC

Eine Drehung für PIVOT-HD

HDBuzz berichtete über den Start sowie Aktualisierungen der laufenden Studie mit PTC-518, fassen wir also zusammen. Diese etwa 3-monatige Studie sollte rund 160 Teilnehmer an Standorten in den USA, Kanada, Europa und Australien umfassen. Die Teilnehmer erhielten Placebo oder PTC-518 oral in einigen verschiedenen Dosen (5 mg oder 10 mg) und besuchten Studienzentren für Bewertungen in Bezug auf Sicherheit, Nebenwirkungen, Huntingtin-Spiegel im Blut und Tests in Bezug auf ihre Bewegungs-, Stimmungs- und Denkfähigkeiten. Diejenigen, die die Studie abgeschlossen hatten, hätten die Möglichkeit, sich in eine „Open-Label-Extension“ einzuschreiben, in der jeder PTC-518 erhält und weiterhin regelmäßig Studienbesuche hat.

Ein einzigartiger Aspekt dieser Studie ist, dass sie für Menschen mit sehr frühen Anzeichen von HD konzipiert wurde, möglicherweise sogar bevor sie Bewegungssymptome oder größere Veränderungen in ihren täglichen Fähigkeiten erfahren. Aber mitten drin kündigte PTC einige Änderungen an. Sie beschlossen, die Studie auf Menschen mit messbaren Bewegungssymptomen und frühen Schwierigkeiten bei alltäglichen Aufgaben auszudehnen, die manchmal als „manifeste HD“ bezeichnet werden. Darüber hinaus verlängerten sie den Zeitraum der Arzneimittelstudie von 3 Monaten auf 12 Monate. Aufgrund dieser Verlängerung kam es zu Verzögerungen bei der Genehmigung, von der US-amerikanischen Federal Drug Administration voranzukommen, so dass die Rekrutierung für die Studie in den Vereinigten Staaten ausgesetzt wurde, aber wie geplant anderswo fortgesetzt wurde. Wir haben in November 2022 mehr über diese Ankündigungen geschrieben.

Von PIVOT-HD geteilte Daten zeigen, dass PTC-518 den Huntingtin-Spiegel senkt

Gleichzeitig mit der Bekanntgabe dieser Änderungen an der Studie gab PTC bekannt, dass sie in der ersten Hälfte des Jahres 2023 Daten aus dem ersten, 3-monatigen Teil der Studie veröffentlichen würden. Ein hilfreicher Hinweis: Wenn ein Unternehmen seine Absicht ankündigt, Nachrichten während eines bestimmten Zeitfensters zu liefern, ist es normalerweise der Fall, dass sie im letzten Teil dieses Zeitfensters teilen – in diesem Fall Ende Juni 2023.

PTC veranstaltete ein Treffen mit Investoren und gab eine Erklärung ab, in der sie ihre bisherigen Ergebnisse aus der PIVOT-HD-Studie mitteilten. Eines der wichtigsten Ergebnisse in diesem Stadium war, dass der Huntingtin-Spiegel bei Personen, die PTC-518 erhielten, gesenkt wurde und dass die Gruppe, die eine höhere Dosis des Medikaments erhielt, eine stärkere Reduktion ihres Huntingtin-Spiegels aufwies. Dies sind positive Nachrichten, da es darauf hindeutet, dass die Wirkung auf den Huntingtin-Spiegel dosisabhängig ist, d. h. je mehr Medikament Sie geben, desto größer ist die Wirkung, so dass dies dazu beitragen wird, zukünftige Dosierungsstrategien zu leiten, wenn dies in späteren Phasen der klinischen Prüfung angepasst werden muss.

Die Studie maß sowohl den Spiegel der genetischen Botschaft als auch des Huntingtin-Proteinmoleküls selbst in Blutproben der Teilnehmer. Es gab eine gute Übereinstimmung zwischen diesen beiden Messungen, was wir aufgrund der Wirkungsweise des Medikaments durch die Ausrichtung auf die genetische Botschaft erwarten würden, so dass dies ein ermutigender Befund war.

PTC-518 kann vom Blut in das zentrale Nervensystem gelangen

Eine häufige Sorge bei Medikamenten, die oral eingenommen werden und zur Behandlung von Hirnerkrankungen entwickelt wurden, ist, dass es für diese Moleküle sehr schwierig sein kann, aus dem Blutkreislauf in das zentrale Nervensystem zu gelangen. In den präsentierten Studiendaten maß PTC den Spiegel des Medikaments im Blutkreislauf und in der Rückenmarksflüssigkeit und zeigte, dass PTC-518 tatsächlich in die Rückenmarksflüssigkeit gelangt, die das Gehirn umgibt. Das Gleichgewicht der Medikamentenspiegel im Blut und in der Rückenmarksflüssigkeit war ziemlich gleich, was eine gute Nachricht ist, obwohl es uns keine Informationen darüber gibt, ob das Medikament in der Lage ist, die für HD wichtigen Regionen des Gehirns zu erreichen, wie z. B. das Striatum, auf das PTC abzielen möchte.

Die Behandlung mit PTC-518 scheint gut verträglich zu sein

Nach den enttäuschenden Nachrichten aus der klinischen Studie Novartis VIBRANT-HD, in der Branaplam, ein Medikament ähnlich PTC-518, getestet wurde, die aufgrund schlechter Nebenwirkungen gestoppt wurde, waren alle sehr daran interessiert zu erfahren, wie die PIVOT-HD-Studie in Bezug auf die Sicherheit abschneiden würde.

Die von PTC präsentierten Daten aus dieser kleinen Studie waren ermutigend und zeigten, dass keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auftraten und dass alle geringfügigen Nebenwirkungen, die von den Teilnehmern der Studie erfahren wurden (z. B. Kopfschmerzen), in beiden Behandlungsgruppen sowie in der Placebogruppe in gleichen Anteilen gefunden wurden, was darauf hindeutet, dass sie nicht mit dem Medikament selbst zusammenhängen.

Ein weiteres Maß für die Gesundheit des Gehirns ist der Spiegel eines Proteins namens NfL. Der NfL-Spiegel steigt, wenn das Gehirn krank ist, und es ist gut dokumentiert, dass der NfL-Spiegel bei Menschen mit HD im Laufe der Zeit mit dem Fortschreiten ihrer Krankheit ansteigt. PTC maß den NfL-Spiegel in der Rückenmarksflüssigkeit der Studienteilnehmer und stellte kleine Abnahmen bei Personen fest, die mit jeder Dosis des Medikaments behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo. Dies sind gute Nachrichten, da andere Huntingtin-senkende Studien tatsächlich Spitzen oder erhöhte NfL-Spiegel gezeigt haben. Die Daten sind jedoch ziemlich variabel und stammen nur aus einer kurzen Behandlungsdauer, so dass noch nicht klar ist, wie signifikant diese Abnahme ist, bis mehr Menschen länger behandelt werden.

Neuigkeiten von uniQure

Die HD-Gene-TRX-Studien bisher

Angesichts der Neuartigkeit der HD-Gentherapie befinden sich die aktuellen klinischen Studien mit AMT-130 in einem frühen Stadium und konzentrieren sich auf die Gewährleistung der Sicherheit. In mehreren kleinen Studien in den USA und Europa haben sich nur etwa 40 Menschen mit frühen HD-Symptomen der Operation unterzogen, bis zu 26 in den USA und 15 in Europa.

In dieser Studie wird eine niedrige und eine hohe Dosis von AMT-130 getestet. Einige davon waren „Schein“-Operationen, bei denen kein Medikament verabreicht wurde, als Vergleichsgruppe. Die Teilnehmer werden nach der Operation einige Wochen lang sehr sorgfältig überwacht und dann ein Jahr lang engmaschig mit weniger häufigen Besuchen bis zu 5 Jahren nachbeobachtet. Sie gehen zu Studienbesuchen und führen Blutuntersuchungen, neurologische Untersuchungen und Beurteilungen ihrer HD durch, wie z. B. Denk- und Bewegungstests.

Letzten Juni 2022 teilte uniQure einige frühe Daten aus der ersten Kohorte von zehn Personen in der Niedrigdosisgruppe – sie beobachteten keine größeren Sicherheitsprobleme, und der Huntingtin-Spiegel, obwohl nur in einer sehr kleinen Gruppe messbar, war tendenziell rückläufig.

Dann, im August, wurden nach 3 der Hochdosisoperationen einige gefährliche neurologische Nebenwirkungen gemeldet, was zu einer kurzen Pause führte. Diese wurden für alle Teilnehmer behoben, so dass im November neue Operationen mit einigen zusätzlichen Überwachungen wieder voranschreiten konnten.

Was wir heute über AMT-130 gelernt haben

Seit letzten November warten wir auf weitere Daten von uniQure über die laufende Studie mit AMT-130, die im Juni erwartet werden. Diese Veröffentlichung umfasst zwei Jahre Daten aus der ersten Niedrigdosis-Kohorte von zehn Personen und ein Jahr Daten aus der zweiten Hochdosis-Kohorte von sechzehn US-amerikanischen Teilnehmern.

Die gute Nachricht von uniQure ist, dass der NfL-Anstieg, der nach der Operation zur Verabreichung des Medikaments auftritt, bis etwa 18 Monate wieder auf den Ausgangswert zurückzukehren scheint und keine weiteren Anstiege beobachtet werden. Die Veränderung des NfL-Spiegels im Vergleich zu Kontrollen ist jedoch langfristig noch nicht wirklich klar. Es wurden auch keine signifikanten Veränderungen des gesamten Hirnvolumens beobachtet, was positiv ist.

In Bezug auf die Symptome berichtete uniQure über mehrere Messungen, die bei behandelten Patienten durchgeführt wurden. Dazu gehört eine Reihe von Beurteilungen, die viele Aspekte der Bewegung einer Person berücksichtigen, die als Total Motor Score bezeichnet wird. Im Vergleich zur erwarteten Entwicklung dieser Veränderungen in den Bewegungen schienen die mit AMT-130 behandelten Patienten über 18 Monate etwas besser abzuschneiden.

Ein Maß namens Total Functional Capacity umfasst, wie Menschen ihre täglichen Aufgaben erledigen. Patienten, die mit AMT-130 behandelt wurden, zeigten anscheinend eine Stabilisierung dieser Messung, die Meilensteine wie die Fortsetzung der Arbeit, die Fähigkeit, Haushaltsfinanzen zu erledigen usw. umfasst. Im Einklang damit schienen sich auch formale Tests der Fähigkeit der Menschen, flexibel zu denken, im Vergleich zur erwarteten Entwicklung für HD-Patienten zu stabilisieren.

Einige der von uniQure geteilten Daten sind jedoch etwas verwirrend zu verstehen. Als sie sich den Huntingtin-Spiegel in der Rückenmarksflüssigkeit ansahen, war dieser in der Niedrigdosis-Kohorte gesenkt, aber in der Hochdosis-Kohorte erhöht, wenn man sich die Kohortenmittelwerte ansieht. Dies könnte auf einen sehr verrauschten Datensatz über nur eine kleine Anzahl von Teilnehmern oder auf ein technisches Problem mit den Huntingtin-Spiegelmessungen zurückzuführen sein, aber das ist noch nicht bekannt.

Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass insbesondere bei AMT-130 extreme Vorsicht geboten ist und wir auf diesem Gebiet eine schwierige Kluft überbrücken. Einerseits möchten wir eine größere Anzahl von Menschen mit AMT-130 behandeln, damit wir robuste Veränderungen in den an den Probanden durchgeführten Messungen sehen können. Aber denken Sie daran, dies ist eine sehr neuartige Gentherapie mit einem Virus, das nicht abgeschaltet werden kann! Und so müssen uniQure und die Aufsichtsbehörden einen Drahtseilakt vollführen, indem sie genügend Personen rekrutieren, um robuste Daten und Patientensicherheit zu generieren.

Das Fazit und wie es weitergeht

Nach vielen enttäuschenden Studienergebnissen von anderen Unternehmen, die Huntingtin-senkende Therapien in der Klinik testen, ist es ermutigend, Fortschritte von zwei verschiedenen Ansätzen zu sehen.

Die von PTC präsentierten Daten sind im Allgemeinen ermutigend und zeigen, dass das Medikament anscheinend den Huntingtin-Spiegel wie beabsichtigt mit minimalen Nebenwirkungen senkt. Es ist wichtig zu beachten, dass diese Studie derzeit sehr klein ist – in diesem speziellen Update wurden Daten von insgesamt nur 22 Personen gemeldet. Wie sich diese Ergebnisse in einer Studie mit einer größeren Kohorte ändern könnten, bleibt abzuwarten. Wir wissen auch noch nicht, ob die beobachtete Huntingtin-Senkung zu einem Stopp oder einer Verlangsamung der Symptome bei Menschen mit HD führen wird. PTC gab in diesem Update an, dass sie die in diesem Update präsentierten Daten verwenden werden, um die FDA davon zu überzeugen, die Studienanmeldung an den US-Standorten, an denen sie zuvor ausgesetzt wurde, wieder aufzunehmen. Sie werden nun auch die Anmeldung an ihren europäischen Standorten fortsetzen.

Während die uniQure-Daten nicht unbedingt entmutigend sind, sind sie offen gesagt auch nicht eindeutig. Dies ist oft bei kleinen Studien der Fall, bei denen die Variabilität zwischen den Teilnehmern hoch ist, so dass es schwierig sein kann, herauszufinden, ob ein Medikament die gewünschte Wirkung hat. uniQure plant, die Rekrutierung ihrer Studie sowohl in den USA als auch in Europa fortzusetzen, wobei erstere auch die Behandlung von AMT-130 und Steroiden gleichzeitig untersuchen wird, um hoffentlich einige der Nebenwirkungen zu reduzieren, die sie mit diesem Medikament gesehen haben.

Wir werden Sie über alle Fronten auf dem Laufenden halten, sobald sich die Dinge entwickeln.

Mehr erfahren

• Pressemitteilung von PTC Therapeutics
• Pressemitteilung von uniQure