Auf der Jagd nach Gleichgewicht: Wie das Huntingtin-Protein bei der Huntington-Krankheit kompensiert

Eine Gruppe unter der Leitung von Dr. Sandrine Humbert vom französischen Nationalen Institut für Gesundheit und medizinische Forschung hat eine neue Arbeit in der renommierten Zeitschrift Science veröffentlicht. Das Team von Dr. Humbert untersuchte an Mäusen, wie sich sowohl die erweiterten als auch die nicht erweiterten Kopien von Huntingtin (HTT) auf die „Symptome“ der Huntington-Krankheit (HK) auswirken. Im Folgenden werden die durchgeführten Experimente und die daraus gewonnenen Erkenntnisse näher erläutert.

Unterschiedliche Formen von HTT tragen zur HK bei

Die genetische Ursache der Huntington-Krankheit ist ein zusätzlicher DNA-Abschnitt in einem Gen namens Huntingtin (HTT), der zu einer erweiterten Form des HTT-Proteins führt. Die überwiegende Mehrheit der Menschen mit HK erbt eine Kopie des Gens von ihrem Elternteil ohne HK und eine erweiterte Kopie von ihrem Elternteil mit HK. Das bedeutet, dass bei einer Person mit HK die Hälfte ihres HTT-Proteins völlig normal und nicht expandiert ist, während die andere Hälfte expandiert ist.

Man geht davon aus, dass das expandierte HTT-Protein die Ursache für die HK-bedingten Symptome ist. Es stellt sich jedoch die Frage, welche Probleme durch das Vorhandensein von expandiertem Protein verursacht werden und welche Probleme durch das Fehlen von ausreichend nicht expandiertem Protein verursacht werden.

Um Fragen zum Gleichgewicht zwischen expandiertem und nicht expandiertem HTT-Protein bei der Huntington-Krankheit zu klären, können Forscher bei Mäusen eine Reihe von genetischen Tricks anwenden, um zu manipulieren, wo, wann und wie viel HTT-Protein im Gehirn und im Körper gebildet oder „exprimiert“ wird.

Frühere Forschungen auf dem Gebiet der Huntington-Krankheit haben gezeigt, dass die Expression der erweiterten Kopie des HTT-Proteins während der Entwicklung von Mäusen für kurze Zeiträume ausreicht, um die mit der Huntington-Krankheit verbundenen Symptome zu verursachen, wenn die Maus älter ist. Interessant ist aber auch, dass das Gleiche passiert, wenn die normale, nicht expandierte Kopie von HTT während der Entwicklung aus der Maus entfernt wird!

Das Team von Dr. Humbert hat sich vor kurzem daran gemacht, die Auswirkungen des Verlusts oder der Zunahme verschiedener Formen von HTT anhand spezieller Mausmodelle der HK genauer zu untersuchen.

Störung der Kommunikation

Gehirnzellen kommunizieren zum Teil, indem sie elektrische Signale durch das Gehirn senden. Bei der Untersuchung von Gehirnerkrankungen messen die Forscher häufig diese elektrischen Signale, um festzustellen, wie gut die Gehirnzellen miteinander kommunizieren.

Die Gruppe von Dr. Humbert führte Experimente durch, um elektrische Signale in den sich entwickelnden Gehirnen von Mäusen mit und ohne erweiterte HTT zu vergleichen. Die Forscher fanden Unterschiede in diesen elektrischen Signalen, als die Mäuse noch sehr jung waren. Die elektrischen Signale glichen sich jedoch an, als die Mäuse älter waren, und glichen sich schließlich den Mäusen mit nicht erweitertem HTT an.

Dies scheint darauf hinzudeuten, dass das Gehirn in der Lage ist, die Veränderungen in der Kommunikation der Gehirnzellen, die es in einem frühen Stadium der Huntington-Krankheit erfährt, zu kompensieren. Die große Frage ist, ob diese Kompensation lange genug anhält und ob diese Veränderungen zu den HK-bedingten Symptomen im späteren Leben beitragen.

Rätsel um Ursache und Wirkung

HK-Forscher beschäftigen sich seit langem mit diesem Rätsel von Ursache und Wirkung und fragen sich, ob bestimmte mit der HK verbundene Symptome durch das Vorhandensein des erweiterten HTT-Proteins oder den Verlust der regulären HTT-Kopie verursacht werden.

Die Gruppe von Dr. Humbert wollte wissen, ob das Vorhandensein von expandiertem HTT oder der Verlust von nicht expandiertem HTT die Veränderungen verursacht, die sie bei der Kommunikation der Gehirnzellen in ihren HK-Mäusen beobachten. Sie verwendeten kreative molekulare Werkzeuge, um die Expression nur der regulären HTT-Kopie in den Nervenzellen des Gehirns auszuschalten.

„Das Team von Dr. Humbert untersuchte an Mäusen, wie sich sowohl die erweiterten als auch die nicht erweiterten Kopien von Huntingtin (HTT) auf die „Symptome“ der Huntington-Krankheit (HD) auswirken.“

Interessanterweise reagierten Nervenzellen mit geringeren Mengen des regulären HTT-Proteins auf ähnliche Weise wie diejenigen, die das erweiterte HTT-Protein exprimieren, nur dass sich ihre elektrischen Signale im Laufe der Zeit nicht einpendelten. Es scheint also, dass die Gehirnzellen ohne reguläres HTT schlechter abschnitten als die mit erweitertem HTT!

Die Forscher glauben, dass dies bedeutet, dass das HTT-Protein für die Kommunikation zwischen den Gehirnzellen notwendig ist, wenn die Mäuse sehr jung sind, und dass das Vorhandensein einer der beiden Formen (expandiert oder regulär) hilft, dies zu kompensieren, wenn die Mäuse älter werden.

HTTT beeinflusst Größe und Form von Nervenzellen

Als nächstes untersuchten die Forscher, wie die verschiedenen Formen des HTT-Proteins die Form der Nervenzellen beeinflussen. Nervenzellen sind wie Bäume geformt – mit einem Zellkörper, der an der Spitze viele Äste enthält, einem langen Stamm und einem verzweigten „Wurzelsystem“ am unteren Ende der Zelle.

Sie fanden heraus, dass Nervenzellen von Mäusen, die die erweiterte HTT-Kopie exprimierten, weniger komplex waren und weniger Verzweigungen aufwiesen, als die Mäuse noch sehr jung waren. Als die Mäuse jedoch älter wurden, glichen sie sich in Größe und Form den Nervenzellen von Mäusen ohne die erweiterte HTT-Kopie an.

Als sie das Experiment wiederholten, bei dem die Menge an regulärem HTT in den Nervenzellen von Mäusen verringert wurde, kamen sie interessanterweise zu ähnlichen Ergebnissen wie zuvor – sie entsprachen dem, was bei den HK-Mäusen beobachtet wurde, nur dass es keinen Ausgleich gab, als die Mäuse älter wurden. Dies deutet einmal mehr darauf hin, dass der Verlust von regulärem HTT größere negative Auswirkungen hat als die Expression von erweitertem HTT!

Für dieses Experiment wurde auch ein Medikament namens CX516 hinzugefügt, das die Fähigkeit der Nervenzellen, elektrische Signale zu senden, erhöht. Mit kühler Wissenschaft fügten sie dieses Medikament Mäuseembryonen ohne HTT in ihren Nervenzellen zu, bevor sie geboren wurden. Spannenderweise verbesserte dieses Medikament die Form und Größe der Nervenzellen. Dies deutet darauf hin, dass der Verlust des HTT-Proteins die Art und Weise beeinträchtigt, wie die Zellen durch elektrische Signale kommunizieren, aber wenn dies wiederhergestellt ist, kann das Gehirn dies ausgleichen!

Gleichgewicht ist der Schlüssel

Die nächste Frage, die sich die Forscher stellten, war, ob die Verbesserung der elektrischen Kommunikation in HK-Mausgehirnen mit CX516 die HK-„Symptome“ bei Mäusen beeinflussen würde. Sie untersuchten verschiedene Tests, die das Verhalten von Mäusen untersuchen, z. B. wie gut Mäuse einen offenen Spalt überqueren können oder wie sie sich durch Labyrinthe bewegen. Sie fanden heraus, dass CX516 die Leistung der HK-Mäuse bei diesen Aufgaben verbesserte.

Interessanterweise schnitten die Mäuse ohne das reguläre HTT-Protein bei allen Tests, in denen die Auswirkungen von CX516 untersucht wurden, schlechter ab. Obwohl CX516 also die elektrische Kommunikation zwischen den Gehirnzellen verbessert, scheint dies bei Mäusen ohne Huntington zu schaden. Diese Ergebnisse verdeutlichen, wie empfindlich die Kommunikationsschaltkreise zwischen den Zellen sind, und zeigen, dass ein zu starkes Kippen der Waage in die andere Richtung auch schlecht sein kann.

Es ist erwähnenswert, dass die Forscher CX516 nicht als potenzielles Medikament für Huntington erforschen werden. Es wurde bereits als mögliches Mittel zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit untersucht, hat aber nicht sehr gut funktioniert. Es ist wahrscheinlicher, dass sie nach Möglichkeiten suchen werden, die Kommunikation der Gehirnzellen auf die gleiche Weise wie CX516 zu beeinflussen, um besser zu verstehen, wie das Gehirn die mit der Huntington-Krankheit verbundenen Veränderungen kompensieren kann.

Kompensation von Kommunikationsdefiziten

Bei dieser Arbeit gibt es einige Vorbehalte. Der erste ist, dass CX516 den HK-Mäusen vor ihrer Geburt verabreicht wurde. Das wirft zweifellos die Frage auf, wie früh wir behandeln müssen, um einige dieser Effekte zu sehen.

Auch wenn es den Anschein hat, dass diese Arbeit nahelegt, dass wir Menschen mit erweiterter HTT fast sofort nach ihrer Geburt behandeln müssen, ist das vielleicht nicht der Fall. Das Gehirn ist wirklich gut im Kompensieren! Es gibt viele redundante Signalwege, die sicherstellen, dass, wenn etwas schief geht, andere Mechanismen dies ausgleichen.

Deshalb wurden bei den Experimenten in dieser Arbeit eine Abflachung der elektrischen Signale und Veränderungen in Größe und Form der Nervenzellen beobachtet, als die Mäuse älter wurden – das Gehirn kompensiert. Die Behandlung der Huntington-Krankheit im Erwachsenenalter könnte dem Gehirn also noch Zeit geben, die Veränderungen im Zusammenhang mit der HTT-Expression zu kompensieren, wenn die Betroffenen noch jung sind.

Der zweite Vorbehalt bei dieser Arbeit ist, dass Mäuse keine Menschen sind! Effekte, die wir bei Mäusen beobachten, sind keine Garantie dafür, dass wir das Gleiche beim Menschen sehen werden.

Was wir gelernt haben

Die Gruppe von Dr. Humbert untersuchte die Senkung des HTT-Proteins nicht zu therapeutischen Zwecken, sondern um ein tieferes Verständnis der Auswirkungen verschiedener Formen des HTT-Proteins bei Mäusen zu erlangen, die als Modell für Huntington dienen. Studien wie diese könnten sehr aufschlussreich für Therapeutika sein, die auf die Senkung von HTT abzielen, und uns ein vollständigeres Bild von den Vorgängen bei Huntington vermitteln.

Diese Arbeit beschreibt auch einige der durch die Krankheit verursachten Auswirkungen und die Auswirkungen, die durch den Versuch des Gehirns, diese zu kompensieren, verursacht werden. Das Verständnis dieses letzten Teils – wie das Gehirn kompensiert – könnte helfen, ein Gleichgewicht im Gehirn zu finden und Behandlungen für die HK zu entwickeln.