Roche Phase II GENERATION HD2 Studie läuft

Roche veröffentlichte letzten Monat einen Community-Brief, in dem detailliert beschrieben wird, wie ihre klinische Phase-II-Studie zur Untersuchung des Huntingtin-senkenden Medikaments Tominersen nun läuft. Erfahre mehr darüber, was das bedeutet, in diesem Artikel und beim kürzlich stattgefundenen HDSA Forschungs-Webinar mit Vertretern des Unternehmens.

Die Höhen und Tiefen der Huntingtin-Senkung

Tominersen ist eine Art von Medikament, das ASO genannt wird und darauf abzielt, die Spiegel des Huntingtin-Proteins zu senken. Es wird durch spinale Injektionen verabreicht. Menschen mit Huntington-Krankheit produzieren eine expandierte Form des Huntingtin-Proteins, aufgrund einer Expansion in ihrem Huntingtin-Gen. Durch die Reduzierung der Menge des expandierten Huntingtin-Proteins hoffen Wissenschaftler, die an diesen Medikamenten arbeiten, die Progression der Huntington-Symptome verlangsamen oder stoppen zu können. Viele Unternehmen arbeiten an der Huntingtin-Senkung mit verschiedenen Arten von Medikamenten, darunter Roche, Wave, uniQure und PTC Therapeutics.

Der Weg von Tominersen vom Forschungslabor bis zu dieser jüngsten klinischen Studie war sicherlich holprig. Eine Studie zu Tominersen, die 2019 abgeschlossen wurde, zeigte als erste, dass es möglich war, die Spiegel des Huntingtin-Proteins zu senken. Es schien auch über die Dauer der 3-monatigen Studie hinweg sicher für Menschen zu sein. In einer nachfolgenden Phase-III-Studie, genannt GENERATION HD1, wurden über 800 Teilnehmer eingeschrieben, um zu testen, ob Tominersen Anzeichen und Symptome der Huntington-Krankheit verbessern könnte. Leider wurde GENERATION HD1 aufgrund von Sicherheitsproblemen abgebrochen. Wir verstehen die Gründe dafür immer noch nicht vollständig, aber Teilnehmer, die die höchste und häufigste Dosis des Medikaments erhielten, schnitten in vielen Messungen schlechter ab als Patienten, denen ein Placebo verabreicht wurde – genau das Gegenteil von dem, was wir uns erhofft hatten.

Roche-Wissenschaftler verbrachten dann viel Zeit damit, alle Ergebnisse von GENERATION HD1 zu studieren, und entdeckten einige Trends, die darauf hindeuten, dass Tominersen einigen Studienteilnehmern zugutegekommen sein könnte, insbesondere jenen, die jünger waren und die Studie mit weniger ausgeprägten HD-Symptomen begannen. Diese Art der Analyse, bei der Wissenschaftler Untergruppen der Daten erneut untersuchen, wird „post hoc“ genannt. Die ursprüngliche GENERATION HD1-Studie war nicht darauf ausgelegt, die Frage zu beantworten, ob das Medikament für diese Kategorie von Huntington-Patienten besser ist, aber es scheint ein potenziell vielversprechendes Muster zu geben. Um diese Frage richtig zu beantworten, müssen Roche-Wissenschaftler eine weitere klinische Studie durchführen, und so entstand GENERATION HD2.

GENERATION HD2 – ein neuer Ansatz für Fragen zu Tominersen

Diese neue Studie wird versuchen, einige verschiedene Fragen über die Möglichkeit zu beantworten, Tominersen als Behandlung für Huntington einzusetzen, wobei der Fokus auf der Sicherheit des Medikaments liegt und darauf, ob es sein Ziel (Huntingtin) richtig erreicht.

• Zunächst werden Wissenschaftler hoffen zu beantworten, ob niedrigere Dosen von Tominersen als Langzeitbehandlung für diese jüngere, weniger fortgeschrittene Untergruppe von Huntington-Patienten sicher sind. Wie bei früheren Studien werden viele verschiedene Maßnahmen ergriffen, um die Sicherheit der Teilnehmer zu überprüfen.
• Zweitens werden sie untersuchen, ob Tominersen Auswirkungen auf Biomarker der Huntington-Krankheit hat, also Dinge, die im Blut oder in der Rückenmarksflüssigkeit gemessen werden können, um ein Bild der Gehirngesundheit zu erhalten. Dies wird ein Protein namens NfL umfassen, dessen Spiegel bei Menschen mit Symptomen neurodegenerativer Erkrankungen ansteigen.
• Drittens werden sie beurteilen, wie gut das Medikament sein Ziel in dieser stärker fokussierten Patientengruppe erreicht. Dies wird eine Messung des Huntingtin-Proteins selbst umfassen, dessen Spiegel wir als gesenkt erwarten, wie wir es in früheren Tominersen-Studien gesehen haben.
• Zuletzt werden sie auch untersuchen, wie Tominersen das Denken, die Bewegungen und das Verhalten von Menschen beeinflusst.

Jeder, der für diese Studie rekrutiert wird, wird zufällig einer von drei Gruppen zugeteilt, wo sie entweder eine niedrige Dosis von 60 mg Tominersen, eine höhere Dosis von 100 mg Tominersen oder eine Placebo-Dosis erhalten werden. Beide Dosen sind niedriger als die 120 mg, die in GENERATION HD1 getestet wurden. Wie bei früheren Tominersen-Studien wird das Medikament mittels Lumbalpunktion verabreicht, aber in dieser Studie wird jeder seine Dosis alle 4 Monate über insgesamt 16 Monate Behandlung und Überwachung erhalten. Gesammelte Daten werden etwa alle 4 Monate von einem unabhängigen Datenüberwachungsausschuss (iDMC) bewertet, der die Sicherheit der Studie überwachen und die klinischen und Biomarker-Daten prüfen wird, um den Fortschritt zu sehen. Dies ist vertraulich, es sei denn, es gibt ernsthafte Probleme, und völlig unabhängig von Roches eigener Datenanalyse, die nach Abschluss der Studie erfolgen wird.

Wer wird in diese neue Studie eingeschrieben?

Diese neue Studie wird 16 Monate dauern, und etwa 360 Teilnehmer werden eingeschrieben. Um ihre Post-hoc-Analyse von GENERATION HD1 zu verfolgen, wird diese Studie Teilnehmer im Alter von 25-50 Jahren einschreiben, die nur sehr frühe Anzeichen von Huntington aufweisen. Du hast vielleicht die Begriffe „prodromal“ oder „früh manifest“ gelesen, was die wissenschaftliche Art ist, wie Ärzte und Forscher sich auf Menschen mit Huntington beziehen, genau zu der Zeit, in der Bewegungssymptome auftreten.

Die Studie wird auf 4 Kontinenten mit Standorten in 15 Ländern stattfinden, verteilt über Nordamerika, Europa, Südamerika und Ozeanien. Genaue Informationen zu den Standorten werden verfügbar sein, sobald sie jeweils genehmigt sind, und werden in klinischen Studiendatenbanken wie www.clinicaltrials.gov (global) und www.hdtrialfinder.org (Nordamerika) veröffentlicht, aber Standorte werden in Argentinien, Österreich, Australien, Kanada, Dänemark, Frankreich, Deutschland, Italien, Neuseeland, Polen, Portugal, Spanien, der Schweiz, Großbritannien und den USA erwartet. Jeder Standort kann leicht unterschiedliche Regeln für die Teilnehmerrekrutierung haben, d.h. wie nah am Standort du wohnen musst, um für die Einschreibung in Betracht gezogen zu werden, und nicht alle Standorte aus früheren Tominersen-Studien werden an der GENERATION HD2-Studie teilnehmen. Denke daran, dass die meisten klinischen Studien durch starke Beziehungen zwischen Ärzten und Patienten rekrutieren.

Personen, die zuvor an einer Studie zur Testung von Tominersen teilgenommen hatten, wären nur dann für die Einschreibung in GENERATION HD2 berechtigt, wenn sie die Placebo-Dosis erhalten hatten. Roche erklärte, dass ihre Entscheidung, Personen auszuschließen, die zuvor Tominersen erhalten hatten, nicht leichtfertig getroffen wurde und „nach umfassender Konsultation mit HD-Experten und Community-Führern“ getroffen wurde. Diese Nachricht und die engere Altersspanne für die Berechtigung können für einige sehr enttäuschend sein. Aber Roche ist bestrebt, wichtige Sicherheitsfragen zu Tominersen auf der Grundlage früherer Daten zu beantworten. Obwohl diese Studie sich auf jüngere Menschen mit weniger fortgeschrittenen HD-Symptomen konzentrieren wird, betonte Roche, dass sie die gesamte Bandbreite der Patienten, die die HD-Community ausmachen, sowie das Engagement früherer Teilnehmer nicht vergessen haben, und es in Zukunft weitere Möglichkeiten für diese Leute geben könnte.

Wie kann ich mehr über GENERATION HD2 erfahren?

Roche nahm letzte Woche an einem HDSA Forschungs-Webinar teil, wo weitere Details der Studie besprochen wurden, einschließlich der genauen Kriterien für die Teilnehmerrekrutierung, und Mitglieder der Huntington-Community stellten ihre Fragen direkt an die Wissenschaftler von Roche. Du kannst dieses Webinar hier bis Anfang April 2023 erneut ansehen. Bleibe auf HDBuzz dran für weitere Nachrichten, während die Dinge voranschreiten.

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• Roche Community-Brief