Ein weiteres Werkzeug im Werkzeugkasten: Die Entwicklung eines molekularen „Dimmschalters“ bringt die Genbearbeitung voran

Ein Team von Wissenschaftlern hat kürzlich ein innovatives genetisches System entwickelt, bei dem ein oral eingenommenes Medikament verwendet werden könnte, um die Wirkung eines Gen-Editors zu steuern, ähnlich denen, die in CRISPR-Systemen verwendet werden. Dies hat nützliche Anwendungen für Forschungsstudien an Zellen und Tieren und könnte, was vielleicht am wichtigsten ist, zu Verbesserungen der Sicherheit und Genauigkeit zukünftiger Gentherapien beim Menschen führen. Die Technologie kann breit zur Untersuchung von Genen und Krankheiten eingesetzt werden und wurde von Forschenden mit HD-Expertise entwickelt, wobei ein für HD relevantes Medikament integriert wurde. Obwohl tatsächliche klinische Studien noch in weiter Ferne liegen, hat das Unternehmen, das die Technologie kürzlich lizenziert hat, ein bestehendes Interesse an HD.

Verbesserung der Kontrolle von Gentherapien

Obwohl sich die Methoden zur Verabreichung von Gentherapien in den letzten Jahren erheblich verbessert haben, war es bisher nicht möglich, die Wirkungen dieser Therapien zu kontrollieren, sobald sie ihre Ziele im Gehirn oder anderen Körperteilen erreichen. Idealerweise möchten wir bei der Modifikation der menschlichen Genetik in der Lage sein, Dinge wie den Ort der genetischen Veränderung, das Ausmaß der auf einmal auftretenden Veränderung und die Fähigkeit, die Veränderung in umliegenden Zellen zu stoppen, falls sie sich als schädlich erweist – die letzten beiden haben sich in der Genbearbeitung bisher als besondere Herausforderung erwiesen.

Ein kürzlich entwickeltes genetisches Schaltersystem, genannt X^on, geht einige dieser Herausforderungen auf neuartige Weise an. Es wurde von einem Team von Wissenschaftlern unter der Leitung von Beverly Davidson am Children’s Hospital of Philadelphia entwickelt, zusammen mit Forschenden des Pharmaunternehmens Novartis. Die Idee hinter X^on war es, eine Gen-Editing-Technologie zu schaffen, die präzise geliefert und dann über die Zeit mit einem Medikament gesteuert werden könnte, das wie ein Ein-/Ausschalter wirkt.

Wie funktioniert es?

Stell dir eine rote Ampel vor, die ständig leuchtet und nur mit einem speziellen Werkzeug ausgeschaltet werden kann. Es gibt keinen Weg vorwärts, bis das rote Licht erlischt. Mit dem X^on-System können Wissenschaftler eine Ampel vor jedes Gen setzen, indem sie das Gen und die Ampel zusammen in ein genetisches Paket einfügen und es an Zellen in einer Petrischale oder in einem lebenden Tier liefern. Das neue Gen ist vorhanden, aber inaktiv, was bedeutet, dass es keine Botschaften oder Proteine produzieren kann, bis die Ampel entfernt wird. Doch wenn ein bestimmtes Medikament die Zelle erreicht, fungiert es als Werkzeug, das die genetische Ampel ausschaltet und das Gen aktiviert.

Der Grund, warum dies eine spannende wissenschaftliche Innovation ist, liegt darin, dass das X^on-System Forschenden ermöglicht, ein Gen einzufügen und es einfach durch Zugabe eines Medikaments zu einer Schale mit wachsenden Zellen oder durch Verabreichung des Medikaments an ein Versuchstier ein- und auszuschalten. Dies könnte eine neue Methode sein, um zu verstehen, was passiert, wenn zu viel oder zu wenig eines bestimmten Gens oder Proteins vorhanden ist, oder um ein Krankheitsmodell zu erstellen, um genetische Interventionen zu verschiedenen Zeitpunkten während des Alterns leicht zu untersuchen.

In einer kürzlich erschienenen Veröffentlichung im Fachmagazin Nature testete Davidsons Team die Technologie unter Verwendung einer Vielzahl von Genen, die an neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs beteiligt sind, um zu zeigen, dass ihre Spiegel kontrolliert werden konnten, je nachdem, wann und wie viel des Ampel-Deaktivierungsmedikaments verabreicht wurde.

Kombination von X^on mit CRISPR-Genbearbeitung

Noch interessanter ist die potenzielle Anwendung des X^on-Systems auf Technologien wie CRISPR und die Zukunft der Genbearbeitung als Therapie. Diese aktuelle Arbeit demonstriert die Fähigkeit des X^on-Systems, mit der CRISPR-Cas9-Technologie kombiniert zu werden, um eine präzisere Kontrolle der CRISPR-Bearbeitung mittels eines Mäusen verabreichten Medikaments zu ermöglichen. Davidsons Team demonstrierte dies mithilfe eines künstlichen Gens, das die Leberzellen einer Maus grün leuchten lassen kann. Letztendlich besteht jedoch die Hoffnung, dass es auf menschliche Therapien angewendet werden könnte.

Ein System, das uns helfen kann, eine bessere Kontrolle über die CRISPR-Genbearbeitung zu erlangen, ist eine spannende Aussicht, da es mehr Hoffnung bietet, diese Technologie sicher für zukünftige Medikamente anzupassen. Dies ist derzeit für die meisten Krankheiten nicht möglich, da direkte, irreversible Veränderungen der menschlichen DNA drastische Folgen haben können. Wir haben kürzlich über die erste erfolgreiche Sicherheitsstudie eines CRISPR-Medikaments für eine menschliche Krankheit berichtet, die häufig die Leber betrifft. Obwohl es theoretisch wunderbar wäre, das HD-Gen bei Menschen herauszuschneiden oder zu korrigieren, führt das messerartige CRISPR-System fast immer zu zusätzlichen unerwünschten Veränderungen in anderen Genen. Deshalb haben wir so oft betont, dass die Genbearbeitung noch einen langen Weg vor sich hat, bevor wir sie zur Behandlung menschlicher Gehirnzellen anwenden können, die sich nicht wie Leberzellen regenerieren lassen.

Die Kopplung von X^on mit einem CRISPR-Cas9-System, das ein Krankheitsgen (wie das HD-Gen) ansteuert, würde bedeuten, dass ein orales Medikament den Gen-Editor ein- und ausschalten könnte. Die Dosis könnte auch angepasst werden, um das Ausmaß der Genbearbeitung zu steuern – nicht nur als Werkzeug zum Deaktivieren der roten Ampel, sondern auch als „Dimmschalter“ für eine präzise Regulierung. Am wichtigsten für die Sicherheit ist, dass die Behandlung bei Problemen gestoppt werden könnte, um weitere Veränderungen an ihrer DNA zu verhindern. Im Moment ist dies alles theoretisch, da das Xon-System und andere Gen-Editing-„Dimmschalter“ sich in frühen Entwicklungsstadien befinden. Dennoch deutet diese Veröffentlichung auf die Möglichkeit hin, es auf Therapien beim Menschen anzuwenden, und Novartis hat die X^on-Technologie lizenziert.

Warum hat diese Innovation die HD-Forschung in die Schlagzeilen gebracht?

Zunächst einmal wissen wir, dass HD durch eine Veränderung eines einzelnen Gens verursacht wird, weshalb es schon immer ein Hauptkandidat für Gentherapien war, und Dutzende von Forschenden und Unternehmen weltweit entwickeln innovative Lösungen, um HD an ihrer Ursache zu behandeln. HDBuzz (und HD-Forschende) halten immer Ausschau nach neuen Technologien, die bestehende Methoden verbessern. Darüber hinaus sind die Leiter des Teams, das die aktuelle Nature-Arbeit veröffentlichte, angesehene HD-Forschende, die einen Großteil ihrer Karriere der Entwicklung von Gentherapien gewidmet haben.

Der Hauptgrund jedoch, warum diese Veröffentlichung als Nachricht für die HD-Gemeinschaft aufgetaucht ist, ist, dass das X^on-System tatsächlich auf ein bestehendes Medikament angewiesen ist, um den Gen-Editing-Schalter umzulegen – und dieses Medikament ist kein anderes als Branaplam. Ja, Branaplam, das orale Medikament, das zur Behandlung von Kindern mit SMA entwickelt wurde, das Novartis bald in klinischen Studien für Erwachsene mit Huntington-Krankheit testen wird.

Dies bedeutet nicht, dass die X^on-Genbearbeitung eine Rolle in bevorstehenden Studien für HD spielt. Es bedeutet lediglich, dass Branaplam, ein Medikament mit genetischen „Ausschneiden-und-Einfügen“-Fähigkeiten, Teil eines eleganten neuen Systems ist, das angepasst werden kann, um die Aktivität jedes Gens zu steuern, das Wissenschaftler untersuchen möchten. „Dimmschalter“-Systeme für die Genbearbeitung könnten potenziell so konzipiert werden, dass sie ein völlig anderes Medikament verwenden, aber in diesen frühen Experimenten haben X^on und seine präzise Kontrolle mit Branaplam viele Tests auf Flexibilität und Genauigkeit bestanden.

Das Fazit

Das X^on-System ist eine wirklich spannende Technologie im Frühstadium, und obwohl es noch nicht bereit ist, für menschliche Behandlungen eingesetzt zu werden, ist es ein neuartiges Element im Werkzeugkasten der Genbearbeitung. Darüber hinaus wurde es von Forschenden mit HD-Expertise entwickelt und wurde nun von einem großen Pharmaunternehmen lizenziert, das bereits in HD-Therapeutika investiert ist. Das lässt Gutes für seine weitere Entwicklung in der Erforschung und potenziellen Behandlung von HD und verwandten genetischen Störungen erwarten.

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• Regulierte Kontrolle von Gentherapien durch medikamenteninduziertes Spleißen (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)