Enttäuschende Ergebnisse der PRECISION-HD1- und 2-Studien von Wave

Die Huntington-Community erhielt diese Woche weitere enttäuschende Nachrichten, als Wave Life Sciences mitteilte, dass sie die Entwicklung von zwei ASOs einstellen werden, die sie an Menschen mit HD getestet hatten. Diese experimentellen Therapien, die entwickelt wurden, um das schädliche Huntingtin-Protein zu reduzieren und gleichzeitig die gesunde Form intakt zu halten, zeigten leider nicht den erwarteten Huntingtin-senkenden Effekt. Wave wird diese beiden ASOs nicht weiterverfolgen, plant aber eine klinische Studie mit einem dritten ASO mit neuer und verbesserter Chemie. Sprechen wir mehr darüber, was das bedeutet, wie es für Wave weitergeht und wie dies mit den jüngsten Nachrichten von (Roche)[https://en.hdbuzz.net/300] zusammenhängt.

Was war das Ziel der PRECISION-HD1- und 2-Studien?

Wave entwickelte ASOs (Antisense-Oligonukleotide) namens WVE-120101 und WVE-120102, von denen sie hofften, dass sie speziell die schädliche Form von Huntingtin senken würden, die bei Menschen mit HD hergestellt wird. ASOs wirken, indem sie die genetische Botschaft stören, die Zellen in unserem Körper anweist, ein bestimmtes Proteinmolekül herzustellen. Die von Wave entwickelten ASOs zielen speziell auf die Botschaft für die schädliche Form des Huntingtin-Proteins ab und bewahren die Botschaft für die gesunde Form, sodass nur der Spiegel des schädlichen Huntingtin gesenkt werden sollte. Dies unterscheidet sich von anderen Huntingtin-senkenden Ansätzen, wie sie beispielsweise von Roche und uniQure verwendet werden, die sowohl die gesunde als auch die schädliche Form von Huntingtin senken. Wissenschaftler bei Wave halten dies für wichtig, da das gesunde Huntingtin-Protein seine Aufgabe weiterhin richtig erfüllt, während die schädliche Form des Proteins beseitigt wird, sodass es sich nicht falsch verhalten kann.

Während der PRECISION-HD1- und PRECISION-HD2-Studien erhielten bis zu 88 Teilnehmer pro Studie vier monatliche Dosen ASO oder Placebo, die durch Injektion in die Wirbelsäule verabreicht wurden. Diese relativ kurzen Phase-1b/2a-Studien testeten die Sicherheit und die Fähigkeit der Medikamente, schädliches Huntingtin zu senken – sie waren nicht darauf ausgelegt, Auswirkungen auf die Symptome von HD zu messen. Am Ende der Studie konnten die Teilnehmer entscheiden, ob sie weiterhin monatliche Dosen des Medikaments erhalten möchten – dies wird als Open-Label-Verlängerung bezeichnet. Während die Dosierungsperiode für die PRECISION-HD1- und PRECISION-HD2-Studien bereits beendet war, lief für jede Studie eine Open-Label-Verlängerung.

Was ist also in diesen Studien passiert?

Am 29. März veröffentlichte Wave eine Pressemitteilung, in der die wichtigsten Ergebnisse der PRECISION-HD-Studien mitgeteilt wurden. Leider gab es in der PRECISION-HD2-Studie keine signifikante Veränderung des Spiegels des schädlichen Huntingtin-Proteins bei den mit WVE-120102 behandelten Studienteilnehmern im Vergleich zu den mit Placebo behandelten. In der Open-Label-Verlängerungsstudie, in der die Teilnehmer weiterhin monatliche Dosen von ASO erhielten, einige fast ein Jahr lang, wurden nur sehr geringe Reduktionen des schädlichen Huntingtin-Proteins gemessen.

Die PRECISION-HD1-Studie begann etwas später als die PRECISION-HD2-Studie, und obwohl die Dosierung von WVE-120101 abgeschlossen war, benötigt Wave noch einige Monate, um die höchste Dosisgruppe in ihre Analyse einzubeziehen. Basierend auf den Daten, die sie von niedrigeren Dosen haben, wurden jedoch ähnlich enttäuschende Huntingtin-senkende Ergebnisse für die PRECISION-HD1-Studie beobachtet. Aus diesem Grund wird Wave die Entwicklung von WVE-120101 und WVE-120102 einstellen. Die Teilnehmer an den Open-Label-Verlängerungsstudien werden einen abschließenden Nachuntersuchungstermin haben, aber es wird keine weiteren Dosen geben.

Basierend auf den Nebenwirkungen in den Medikamenten- und Placebogruppen waren beide Medikamente sicher und gut verträglich, wobei ein kleiner Prozentsatz der Teilnehmer schwere Nebenwirkungen erfuhr. Keines der beiden ASOs tat jedoch beim Menschen, was es tun sollte: den Spiegel des mutierten Huntingtin senken.

Wie geht es für Wave weiter?

Eine weitere vielversprechendere Nachricht in der Pressemitteilung war, dass Wave plant, mit einer Studie mit einem dritten ASO zur Bekämpfung von schädlichem Huntingtin namens WVE-003 fortzufahren. Warum sollte man angesichts der wenig ermutigenden Ergebnisse der PRECISION-HD-Studien mit diesem dritten Kandidaten fortfahren?

Wave hat aus diesen Studien viel gelernt und ist der Ansicht, dass sie ihre Erfolgschancen mit WVE-003 verbessern können. Ein wesentlicher Unterschied zwischen WVE-003 und den früheren ASOs WVE-120101 und WVE-120102 ist die verbesserte Chemie dieses neuen ASO, das die „Next-Generation-PN-Backbone-Chemie“ von Wave verwendet. Im Wesentlichen bedeutet dies, dass es Änderungen an der ASO-Molekülstruktur gibt, die hoffentlich dazu führen, dass das Medikament bei Patienten besser wirkt. In der kommenden Studie mit WVE-003 werden die Sicherheit und Wirksamkeit bei der Huntingtin-Senkung getestet, ähnlich wie in den PRECISION-HD1- und 2-Studien.

Die klinische Phase-1b/2a-Studie für WVE-003 wird im Jahr 2021 beginnen. Ähnlich wie bei anderen Wave-ASOs benötigen die Teilnehmer eine bestimmte Signatur in ihrem genetischen Code, damit die Therapie funktioniert, einen winzigen Rechtschreibunterschied zwischen den gesunden und den expandierten Kopien des Huntingtin-Gens, der als SNP bezeichnet wird. Der für die WVE-003-Behandlung benötigte SNP findet sich bei 40 % der Erwachsenen mit HD, sodass alle potenziellen Teilnehmer auf das Vorhandensein dieses SNP getestet werden müssen, bevor sie in die Studie aufgenommen werden können. Personen, die an den PRECISON-HD1- und 2-Studien teilgenommen haben, wird die Möglichkeit angeboten, ein SNP-Screening für eine mögliche Aufnahme in die WVE-003-Studie durchzuführen.

In welcher Beziehung steht dies zu den Nachrichten von Roche letzte Woche?

Obwohl das Timing äußerst unglücklich ist, sind die Ankündigungen von Roche und Wave völlig getrennt und in keiner Weise wissenschaftlich miteinander verbunden. Die PRECISION-HD-Studien hatten die Dosierung abgeschlossen, und Wave hatte vor vielen Monaten erklärt, dass die wichtigsten Ergebnisse bis zum Ende des ersten Quartals 2021 mitgeteilt werden würden. Die Dosierung in der Roche-GENERATION-HD1-Studie wurde unerwartet gestoppt, und diese Nachricht hätte den Zeitplan von Wave nicht beeinflussen können.

Es gibt einen weiteren wichtigen Unterschied zwischen den beiden Ankündigungen: Die Ergebnisse der Wave-Studien zeigten, dass die WVE-120101- und WVE-120102-ASOs das Huntingtin-Protein in der Rückenmarksflüssigkeit nicht senkten, selbst bei den höchsten getesteten Dosen. Das Medikament Tominersen von Roche SENKTE den Huntingtin-Spiegel in der Rückenmarksflüssigkeit der Patienten in frühen Studien, aber die Entwicklung wurde aufgrund von Ergebnissen auf halbem Weg durch eine längere und größere Phase-3-Studie, die seine Wirkung auf die Symptome testete, gestoppt.

Ein möglicher Grund dafür, dass die PRECISION-HD-Studien Schwierigkeiten hatten, Huntingtin zu senken, ist, dass diese ASO-Medikamente eine ältere chemische Struktur verwendeten. Aber die Technologie entwickelt sich schnell und verbessert sich ständig, weshalb es Hoffnung gibt, dass kommende Studien mit WVE-003 ein besseres Ergebnis haben könnten.

Weiter geht’s

Obwohl dies eine enttäuschende Zeit für die HD-Community war, ist dies keineswegs das Ende der Fahnenstange für Huntingtin-senkende Therapien. Wir haben immer noch sehr begrenzte Informationen darüber, warum die (Roche-Studie)[https://en.hdbuzz.net/300] gestoppt wurde, aber Details werden in Kürze bekannt gegeben und werden dazu beitragen, zukünftige Studien zu gestalten. Wir werden auch aus den PRECISION-HD-Studien lernen, da die Ergebnisse eingehender analysiert und auf kommenden wissenschaftlichen Konferenzen und in zukünftigen Veröffentlichungen mitgeteilt werden. Es gibt immer noch weitverbreitete Beweise dafür, dass die Bekämpfung des HD-Gens an seiner Quelle ein vielversprechender Ansatz ist, und es gibt viele verschiedene Möglichkeiten, wie Forscher und Unternehmen die Huntingtin-Senkung erforschen: Dutzende von unterschiedlichen Medikamentendesigns und mehrere Verabreichungswege. Es gibt auch viele weitere therapeutische Wege, die sich auf andere Aspekte der HD-Biologie konzentrieren oder darauf abzielen, ein bestimmtes Symptom zu bekämpfen.

Die globale HD-Community ist diese Woche auf außergewöhnliche Weise zusammengekommen, um Unterstützung zu suchen, Informationen auszutauschen und darüber zu sprechen, wie es emotional und wissenschaftlich weitergehen soll. Wir feiern weiterhin die Helden, die an diesen Studien teilgenommen haben und zu den Pionieren der Huntingtin-Senkung beim Menschen gehören. Wir alle hatten auf ein besseres Ergebnis für die PRECISION-HD-Studien gehofft, aber wir werden mit einer Fülle von neuem Wissen vorankommen. Um Dr. Sarah Tabrizi vom University College London in ihren Kommentaren an Familien über die Nachrichten der letzten Woche zu zitieren: „Dies ist Wissenschaft, und die Wissenschaft muss nach der Wahrheit streben.“ Wir werden hier sein, um diese Wahrheiten zu berichten, sobald sie entstehen.

Mehr erfahren

• Pressemitteilung von Wave zu Phase 1b/2a PRECISION-HD