Könnten molekulare Handschellen das Protein senken, das die Huntington-Krankheit verursacht?

Es werden verschiedene Ansätze verfolgt, um die Menge des toxischen Huntingtin-Proteins zu senken, um die Huntington-Krankheit zu behandeln. Letzte Woche berichtete eine Studie über eine neue Strategie, die hilft, Huntingtin für die Entsorgung durch die Zelle gezielt anzusteuern. Dieser Ansatz befindet sich in einem sehr frühen Stadium und erfordert weitere Tests, aber das Konzept wird sicherlich weiter untersucht werden.

Das Problem im Keim ersticken

Das einzig Gute, was wir über die Huntington-Krankheit sagen können, ist, dass wir im Gegensatz zu vielen neurodegenerativen Erkrankungen den genauen Übeltäter kennen: das Huntingtin-Gen. Jeder hat das Huntingtin-Gen, aber Menschen mit HD haben eine Expansion in ihrem Gen.

Das Huntingtin-Gen dient als Rezept für das Huntingtin-Protein, eine molekulare Maschine mit vielen Aufgaben in der Zelle. Wenn eine Person ein expandiertes Huntingtin-Gen erbt, gibt es eine entsprechende Expansion in ihrem Huntingtin-Protein. Aus Gründen, die nicht vollständig verstanden werden, ist dieses expandierte oder „mutierte“ Protein giftig für Gehirnzellen.

Da wir die genaue Ursache von HD kennen, zielen viele Behandlungsansätze darauf ab, das Problem im Keim zu ersticken: die Menge an toxischem, mutiertem Huntingtin-Protein zu senken. Die fortschrittlichsten dieser Ansätze befinden sich bereits in klinischen Studien (lesen Sie hier mehr darüber). Aber die Forscher hören hier nicht auf – viele andere Ansätze werden untersucht (lesen Sie hier mehr darüber).

Ein neuer Ansatz

Eine letzte Woche in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichte Studie berichtete über eine mögliche neue Methode zur Senkung des mutierten Huntingtin-Spiegels. Die Forscher wandten sich einem der Abfallentsorgungssysteme der Zelle zu, der sogenannten „Autophagie“. Autophagie ist eine geordnete Art und Weise für Zellen, unnötige oder beschädigte Teile zu recyceln. Die unerwünschten Teile werden von großen Säcken mit Verdauungssäften verschluckt und abgebaut, so wie Müllsäcke, die am Straßenrand stehen gelassen werden, in einen städtischen Müllwagen geworfen und abtransportiert werden.

Stellen Sie sich vor, wir hätten einen Satz molekularer „Handschellen“, die das mutierte Huntingtin-Protein an den Müllwagen fesseln könnten? Dann würde es immer aufgeräumt werden, ohne dass es sich ansammeln und Probleme in der Zelle verursachen könnte. Genau das wollte ein Forschungsteam aus Shanghai herausfinden.

Molekulare Handschellen mit der richtigen Passform

Das Team begann seine Suche mit einer Liste bestehender Wirkstoffkandidaten – Dinge wie von der FDA zugelassene Medikamente und natürliche Heilmittel. Dies wird als Wirkstoffbibliothek bezeichnet. Sie stempelten jedes der kleinen Moleküle in winzige, sauber geschnittene Punkte, die in einem Raster auf einer Glasschale angeordnet waren.

Dann wandten sie sich einem Protein namens LC3 zu, das für die Aufnahme von Fracht verantwortlich ist, die zur Entsorgung in der Zelle bestimmt ist. LC3 ist wie der Müllmann, der hinten am LKW hängt, methodisch Müllsäcke in der Nachbarschaft aufsammelt und sie in die Müllpresse wirft.

In der Studie wurde das LC3-Protein über die Platte mit kleinen Molekülen geleitet, in der Hoffnung, dass einige der kleinen Moleküle zur Form von LC3 passen, sich festklammern und LC3 auf die Schale kleben würden.

Der gleiche Prozess wurde dann mit mutiertem Huntingtin durchgeführt, wobei einige der kleinen Moleküle zu seiner Form passten, sich festklammerten und mutiertes Huntingtin an die Platte banden.

Eine ausgeklügelte Lichtstreutechnik wurde dann verwendet, um alle Punkte auf der Platte zu erkennen, die beide Proteine eingefangen hatten – mutiertes Huntingtin und LC3. Die Moleküle in diesen Punkten waren die ersten Kandidaten für molekulare Handschellen, die mutiertes Huntingtin mit dem LC3-Müllsammler verbinden könnten.

Um die Suche weiter zu verfeinern, wurde auch normales (nicht expandiertes) Huntingtin-Protein über die Platte geleitet, mit dem Ziel, alle Moleküle auszuschließen, die an normales Huntingtin banden. Der Grund dafür ist, dass normales Huntingtin viele wichtige Funktionen in der Zelle hat, daher ist es sinnvoll, nach Medikamenten zu suchen, die selektiv das toxische mutierte Huntingtin senken und das normale Huntingtin in Ruhe lassen.

Obwohl das Forschungsteam mit einer relativ kurzen Liste von kleinen Molekülen für eine Studie dieser Art begann, hatten sie offenbar das Glück, nicht nur eines, sondern zwei zu finden, die sowohl an mutiertes Huntingtin als auch an LC3 hafteten. Basierend auf den chemischen Strukturen dieser „Hits“ entwickelten sie dann zwei weitere potenzielle mutierte Huntingtin-LC3-Handschellen, insgesamt also vier.

Helfen die Handschellen, Huntingtin loszuwerden?

Die Kandidatenmoleküle wurden zuerst in Zellen getestet, die in einer Schale gezüchtet wurden. Von Gehirnzellen von HD-Mausmodellen über Hautzellen von HD-Patienten bis hin zu HD-Patientenzellen, die in Neuronen umgewandelt wurden, schienen die Moleküle die Menge an mutiertem Huntingtin zu senken, während sie normales Huntingtin in Ruhe ließen. Das Gleiche galt für ein Fruchtfliegenmodell von HD, und drei der vier Kandidaten reduzierten sogar mutiertes Huntingtin, wenn sie in die Gehirne von HD-Modellmäusen injiziert wurden.

HD-Patientenzellen, die in einer Schale gezüchtet und in Neuronen umgewandelt werden, sterben normalerweise leichter ab als Zellen von einer Person ohne HD. Die Kandidatenmoleküle verbesserten dies etwas und erhöhten auch die Lebensdauer und die Kletterfähigkeit von HD-Modellfruchtfliegen. In Modellmäusen wurden auch einige HD-ähnliche Symptome verbessert.

Bedeutet das, dass wir eine Behandlung für HD haben?

Wie wir hier bei HDBuzz schon oft wiederholt haben, sind Mäuse keine Menschen, und bisher hat jedes potenzielle Medikament, das bei Mäusen wirksam war, beim Menschen versagt. Die Begeisterung hinter dieser Studie liegt in der Idee, mutiertes Huntingtin an das zelluläre Abfallentsorgungssystem zu binden, eine Idee, die sicherlich weiterverfolgt und verfeinert wird, wenn die Forschung voranschreitet.

Es ist auch ein Ansatz, der in Kombination mit anderen, die bereits getestet werden, sehr gut funktionieren könnte. So wie sich eine Badewanne schneller entleert, wenn man den Wasserhahn abdreht und den Stöpsel zieht, so könnte die Reduzierung der Herstellung von Huntingtin-Protein und die Beschleunigung seiner Entfernung aus den Zellen eine wirkungsvolle Kombination sein.

Eine Sache, die bei HD-Medikamentenforschern über diese Studie die Augenbrauen hochzieht, ist, wie viel Glück das Team hatte, zwei Moleküle zu finden, die das taten, was sie wollten, obwohl die Bibliothek, mit der sie begannen, nicht riesig war. Das bedeutet nicht, dass die Ergebnisse unwahr sind, aber es könnte bedeuten, dass der Test auf Handschellenhaftung einfacher zu bestehen war, als sie dachten. Wenn ja, könnte es unvorhergesehene „Off-Target“-Effekte geben, wenn die von ihnen gefundenen Moleküle im Allgemeinen klebrig sind und zufällig stärker an mutiertes Huntingtin und LC3 haften als an gesundes Huntingtin.

All dies erfordert das, was einer unserer besonders klugen Freunde als „orthogonale Validierung“ bezeichnete. Das bedeutet, dass die Handschellenmoleküle von einem unabhängigen Forscherteam getestet werden müssen, um zu überprüfen, ob sie so gut sind, wie sie sich anhören, und um auf mögliche Nachteile zu prüfen, die das erste Team möglicherweise übersehen hat.

Da die in dieser Studie identifizierten molekularen Handschellen HD-Forschern überall bereits zur Verfügung stehen, können Sie darauf wetten, dass sie den Laborwerkzeugsätzen auf der ganzen Welt hinzugefügt werden.

Mehr erfahren

• Allel-selektive Senkung des mutierten HTT-Proteins durch HTT–LC3-Linker-Verbindungen (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)