Erfolg! ASO-Medikament reduziert den Spiegel des mutierten Proteins bei Huntington-Patienten
Fantastische Neuigkeiten von Ionis und Roche! Das Medikament HTTRx senkt erfolgreich das schädliche Huntingtin-Protein in der Rückenmarksflüssigkeit
In einer Ankündigung, die wahrscheinlich als einer der größten Durchbrüche bei der Huntington-Krankheit seit der Entdeckung des HD-Gens im Jahr 1993 gelten wird, gaben Ionis und Roche heute bekannt, dass die erste Humanstudie mit einem Huntingtin-senkenden Medikament, IONIS-HTTRx, zeigt, dass es das mutierte Huntingtin im Nervensystem reduziert und sicher und gut verträglich ist.
Worum geht es bei diesem ganzen Huntingtin-Senkungs-Zeug?
Die Therapie, von der wir uns für die Huntington-Krankheit am meisten versprechen, wird als Huntingtin-Senkung bezeichnet. Vielleicht hören Sie diesen Ansatz auch als Gene-Silencing, aber Huntingtin-Senkung ist genauer, wie wir erklären werden.
Jeder Mensch hat zwei Kopien des HD-Gens – eine von der Mutter und die andere vom Vater. Bei Menschen, bei denen sich HD entwickeln wird, ist eine dieser Kopien des HD-Gens verändert oder auf eine sehr spezifische Weise mutiert.
Gleich zu Beginn des HD-Gens befindet sich eine sich wiederholende Sequenz, die in dem von Wissenschaftlern zur Beschreibung von DNA verwendeten Code C-A-G lautet. Menschen, die keine Huntington-Krankheit entwickeln, haben etwa 20 Wiederholungen dieser Sequenz, während sie bei Menschen, bei denen sich HD entwickeln wird, länger ist, am häufigsten 40 oder mehr CAG-Wiederholungen.
Unsere Zellen verwenden Gene als Rezept, um Proteine zu bauen – kleine molekulare Maschinen, die nützliche Dinge in Zellen tun. Wenn eine Zelle mehr von einem bestimmten Protein herstellen muss, werden Kopien der Anweisungen in einer Chemikalie hergestellt, die eng mit der DNA verwandt ist und als RNA bezeichnet wird. Wissenschaftler nennen diese Scratch-Kopie eines Gens die Boten-RNA, weil sie die Informationen jedes Gens von der DNA zu den Proteinbaumaschinen der Zellen trägt.
Das bedeutet, dass es mehr als einen Ort in der Zelle gibt, an dem wir die Informationen in der HD-Mutation finden können – die abnormal lange Wiederholung, die in der DNA von Menschen gefunden wird, wird auch in die Boten-RNA kopiert. Letztendlich verwenden Zellen diese RNA-Botschaft als Anweisung für den Aufbau eines Proteins – des Huntingtin-Proteins.
Die meisten Forschungen im Bereich HD deuten darauf hin, dass es das Huntingtin-Protein und nicht sein Gen oder sein Botenstoff ist, das dazu führt, dass Gehirnzellen bei Menschen mit HD nicht richtig funktionieren und absterben. Was wir aber sicher wissen, ist, dass jeder Mensch mit HD eine mutierte Kopie des HD-Gens hat, das als Blaupause für das toxische Protein dient. Das macht das mutierte HD-Gen zur Hauptursache für diejenigen von uns, die an der Entwicklung neuer Therapien arbeiten.
Der rasante Fortschritt der Wissenschaft in den letzten Jahrzehnten hat Wissenschaftlern eine große Werkzeugkiste gegeben, um bestimmte Gene selektiv abzuschalten. Einige Techniken, wie z. B. Antisense-Oligonukleotide, gibt es schon seit Jahrzehnten. Neuere Techniken, insbesondere Genom-Editierungswerkzeuge wie CRISPR/Cas9, wurden erst in den letzten Jahren entdeckt und entwickelt.
Während sich die Details der Technologien unterscheiden, haben sie in der HD-Welt alle eine aufregende potenzielle Anwendung – die Reduzierung der Menge des Huntingtin-Proteins. In zahlreichen Tierversuchen, bei denen eine breite Palette dieser Silencing-Werkzeuge eingesetzt wurde, werden Tiermodelle von HD besser oder werden erst gar nicht krank, wenn Forscher das abnormale Huntingtin-Gen abschalten.
Das ist eine coole Wissenschaft, aber niemand interessiert sich wirklich für die Heilung der Huntington-Krankheit bei einer Maus, einer Fruchtfliege oder einem Wurm. Wir wollen HD in der Spezies heilen, die uns am wichtigsten ist – Menschen mit HD.
Zur Erinnerung: Was ist die Geschichte dieses Medikaments und dieser Studie?
Unter allen Huntingtin-senkenden Technologien, die es gibt, ist der am weitesten entwickelte Ansatz Antisense-Oligonukleotide oder ASOs. Dies sind kurze, maßgeschneiderte, chemisch modifizierte DNA-Stücke, die frei in Zellen eindringen können. Einmal im Inneren, lokalisieren und zerstören sie eine bestimmte Boten-RNA – in diesem Fall diejenige, die Zellen anweist, wie das Huntingtin-Protein hergestellt wird.
Ionis Pharmaceuticals in Carlsbad, Kalifornien, entwickelt seit Jahrzehnten ASOs für eine Reihe von Krankheiten. Vor Jahren erkannten sie, dass HD perfekt zu ihrer Technologie passte, weil wir wissen, dass wir bei Tieren ihre HD-ähnlichen Symptome verbessern, wenn wir den Spiegel des Huntingtin-Proteins im Gehirn senken.
„In der Phase-1/2a-Studie wurden bei Patienten, die mit IONIS-HTTRx behandelt wurden, dosisabhängige Reduktionen von mutiertem Huntingtin beobachtet“
Letztes Jahr hatte Ionis einen großen Erfolg mit einem ASO für eine andere Gehirnkrankheit namens spinale Muskelatrophie (SMA). In diesen Studien wurde getestet, ob ein ASO, das in die Rückenmarksflüssigkeit abgegeben wird, helfen könnte, den Zustand von Babys zu verbessern, die mit dieser schrecklichen, tödlichen Krankheit geboren wurden. Dieselbe Basistechnologie, aber mit einem anderen Gen als Ziel.
Den Kindern in der Ionis-SMA-Studie ging es so gut, dass die Aufsichtsbehörden sie aufforderten, die Studie vorzeitig zu beenden, damit jedes Kind in der Studie, einschließlich derjenigen, die das Placebo erhielten, das Medikament erhalten konnte. Wenn die Krankheit ihren normalen Verlauf genommen hätte, wären die Kinder immer schwächer geworden und gestorben. Aber viele der mit dem Medikament behandelten Kinder wurden stärker und lebten viel länger.
Das SMA-Medikament von Ionis wurde anschließend in den USA, der EU und vielen anderen Ländern zugelassen und wird nun Kindern mit SMA auf der ganzen Welt verabreicht.
Also, was ist mit HD?
Ionis arbeitet seit den frühen 2000er Jahren an Antisense-Oligonukleotiden (ASOs) für HD, zuerst in einfachen Zellen und dann in verschiedenen Tierarten. Die Effekte, die sie sahen, waren vielversprechend, und Tests an Menschen wurden zu einer echten Möglichkeit. Die Erwartungen stiegen im Jahr 2013, als der Pharmariese Roche eine Partnerschaft mit Ionis ankündigte, um das ASO-Medikament für HD zu entwickeln, das sie *IONIS-HTT Rx * nennen. Dies brachte enorme Ressourcen und Erfahrung bei Roche mit sich, um das Problem der Huntington-Krankheit anzugehen.
Im Juli 2015 begann die bisher aufregendste Medikamentenstudie bei der Huntington-Krankheit – eine, bei der ein ASO, das die Produktion von Huntingtin-Protein reduzieren soll, tatsächlich an Menschen mit HD verabreicht wurde. Die Studie sollte die Sicherheit des Medikaments testen und feststellen, ob das Medikament das tun kann, wozu es entwickelt wurde – die Produktion des Huntingtin-Proteins reduzieren. Wir waren sehr gespannt auf den Beginn dieser Studie und haben hier über den Start der Studie berichtet.
Bei jeder Medikamentenentwicklung muss das erste Ziel darin bestehen, sicherzustellen, dass das Medikament keine toxischen Nebenwirkungen hat. Die Geschichte liefert uns viele Beispiele für Medikamente, die wie eine gute Idee aussahen, aber unerwartete Nebenwirkungen hatten, als sie Menschen verabreicht wurden.
Vor diesem Hintergrund haben Ionis und Roche eine Studie konzipiert, deren Hauptziel es war, festzustellen, ob das Medikament sicher ist, wenn es Menschen verabreicht wird, was der erste Schritt im Medikamentenentwicklungsprozess sein muss.
An dieser ersten Studie nahmen 46 Personen mit frühen HD-Symptomen in Deutschland, Kanada und Großbritannien teil. Die Studie begann im Juli 2015 und sollte im November 2017 enden. Wie Sie sehen werden, verlief die gesamte Studie planmäßig, was nicht immer der Fall ist!
Bevor wir über die Ergebnisse sprechen, gibt es ein paar wichtige Details, die man sich vor Augen halten sollte. Erstens gelangen ASO-Medikamente nicht ins Gehirn, wenn sie in Pillenform geschluckt werden. Infolgedessen werden ASO-Medikamente für Gehirnkrankheiten durch Injektionen an der Basis der Wirbelsäule verabreicht, wobei eine Technik namens Lumbalpunktion angewendet wird. Es klingt ein wenig beängstigend, aber es ist eigentlich ein sehr häufiger Eingriff, der in Krankenhäusern auf der ganzen Welt Tausende Male pro Tag durchgeführt wird.
Zweitens umfasste diese Studie einen Placebo-Arm. Das bedeutet, dass einige der Teilnehmer alle Schritte durchliefen, aber Injektionen ohne Medikamente erhielten. Dies ist eine absolut kritische Komponente von Studien – wenn wir keine Gruppe von Menschen ohne Medikamente haben, wie können wir dann sicher sein, dass die Veränderungen, die wir beobachten, auf das Medikament zurückzuführen sind und nicht auf einen anderen Faktor?
Schließlich die Dosis. Jedes Mal, wenn Forscher Menschen zum ersten Mal ein Medikament geben, beginnen sie mit einer sehr niedrigen Dosis. In einer Studie wie dieser, die formell als Multiple Ascending Dose-Studie bezeichnet wird, erhalten die ersten Teilnehmer eine niedrige Dosis und dann erhalten Teilnehmer, die später hinzukommen, höhere Dosen des Medikaments. Dies ermöglicht es Ärzten, die Menschen bei jeder neuen Dosis sorgfältig zu überwachen, so dass alle negativen Auswirkungen der Behandlung frühzeitig erkannt werden.
Was ist jetzt passiert?
Am Montag, den 11. Dezember, veröffentlichte Ionis eine Pressemitteilung, in der die Hauptergebnisse der ersten Studie mit IONIS-HTTRx beschrieben wurden. Die Überschrift lautete: „Ionis Pharmaceuticals lizenziert IONIS-HTTRx an Partner nach ERFOLGREICHER Phase-1/2a-Studie bei Patienten mit Huntington-Krankheit“. Es hieß auch: „Dosisabhängige Reduktionen des mutierten Huntingtin-Proteins beobachtet“.
Wenn Sie sich fragen, wie begeistert Sie davon sein sollten – beide HDBuzz-Redakteure haben ein kleines Freudentänzchen aufgeführt, als sie die Pressemitteilung sahen. Das sind wirklich große Neuigkeiten!
Wir werden bald erklären, warum das so aufregend ist, aber es gibt ein paar Dinge, die man sich vor Augen halten sollte.
Erstens – Sicherheit. Ionis und Roche haben die Probanden in der Studie sehr sorgfältig überwacht, um nach Anzeichen dafür zu suchen, dass das Medikament nicht sicher ist. In der Pressemitteilung berichtet Ionis: „Das in der Phase-1/2a-Studie beobachtete Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von IONIS-HTTRx unterstützt die weitere Entwicklung“. Das bedeutet, dass bei den Teilnehmern keine signifikanten Sicherheitsprobleme beobachtet wurden, so dass die erste Hürde für dieses Medikament bei HD genommen wurde und wir zu den nächsten Schritten übergehen können.
Denken Sie daran – diese Studie sollte nicht beweisen, dass IONIS-HTTRx bei HD-Symptomen oder -Progression hilft. Das Hauptziel dieser Studie war es, festzustellen, dass das Medikament
Denken Sie auch daran, dass diese Studie kurz war – jeder Patient erhielt nur 4 Monate lang Injektionen. Dies ist ein zu kurzer Zeitraum, um nach Veränderungen in der HD-Progression zu suchen. Selbst wenn sich IONIS-HTTRx als Wundermittel herausstellt, könnten die Auswirkungen auf die Symptome nach nur 4 Monaten Behandlung gering sein, und wir würden nicht erwarten, sie in einer so kleinen Studie zu erkennen.
Also – und das ist eine wirklich wichtige Botschaft – wir werden noch nicht wissen, ob das Medikament die HD-Symptome der Menschen verbessert hat.
Die Studie konnte jedoch in einer wichtigen Hinsicht über die Sicherheit hinausgehen. Jedes Mal, wenn die Freiwilligen in der Studie eine Dosis des Medikaments erhielten, wurde eine Probe ihrer Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit – die das Gehirn und das Rückenmark umgibt – entnommen.
Frühere Arbeiten hatten gezeigt, dass der Spiegel des Huntingtin-Proteins in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit gemessen werden kann. Es scheint, dass, wenn Zellen im Laufe der HD krank werden, ein Teil ihres Inhalts in diese Flüssigkeit gelangt, die um das Gehirn zirkuliert.
„Der Schlüssel ist jetzt, schnell zu einer größeren Studie überzugehen, um zu testen, ob IONIS-HTTRx die Krankheitsprogression verlangsamt“
Da das Ziel von Huntingtin-senkenden Therapien wie IONIS-HTTRx darin besteht, die Menge des Huntingtin-Proteins in gefährdeten Gehirnzellen zu reduzieren, gibt uns dies theoretisch eine großartige Möglichkeit, festzustellen, ob das Medikament das tut, was es soll. Wir messen einfach den Spiegel des Huntingtin-Proteins in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit vor und nach der Behandlung mit dem Medikament.
Wir denken, die aufregendste Nachricht in der heutigen Pressemitteilung von Ionis ist diese: „In der Phase-1/2a-Studie wurden bei Patienten, die mit IONIS-HTTRx behandelt wurden, dosisabhängige Reduktionen von mutiertem Huntingtin beobachtet“. Frank Bennett, der wissenschaftliche Leiter von Ionis, ging sogar so weit zu sagen, dass die beobachteten Reduktionen „unsere Erwartungen deutlich übertroffen“ haben.
Das bedeutet, dass Patienten, die mit IONIS-HTTRx behandelt wurden, Reduktionen des Huntingtin-Proteins in ihrer Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit aufweisen. Basierend auf diesem Ergebnis sieht es so aus, als ob das Medikament das tut, was es soll, und dass die Huntingtin-Senkung erreicht wurde!
Das dosisabhängige bedeutet, dass höhere Dosen des Medikaments zu niedrigeren Huntingtin-Spiegeln in ihrer Rückenmarksflüssigkeit führen. Das ist ein wirklich schöner Beweis dafür, dass der beobachtete Effekt wirklich auf das Medikament zurückzuführen ist und nicht auf einen anderen Aspekt der Behandlung.
Was nun?
Das ist großartig, und jeder in der HD-Community sollte den mutigen Freiwilligen dankbar sein, die sich für eine anspruchsvolle Studie angemeldet haben, sowie ihren Familien und Betreuern. Wir sollten auch Roche und insbesondere Ionis dankbar sein, die an diesen Ansatz geglaubt und viele Jahre lang daran gearbeitet haben, diesen Punkt zu erreichen.
Aber wir sind noch nicht fertig! Was kommt als Nächstes?
Zuerst müssen wir eine Studie mit einer ausreichenden Anzahl von Personen und einer ausreichend langen Behandlung durchführen, um den Verlauf der HD-Symptome zu beeinflussen. Der Erfolg dieser ersten Studie bereitet die Bühne für eine größere Studie mit Hunderten von HD-Patienten, so bald wie möglich.
Die an dieser Studie beteiligten Forscher wissen, wie dringend die nächste Studie benötigt wird. In der Pressemitteilung sagte die Hauptprüferin der Studie, Professor Sarah Tabrizi: „Der Schlüssel ist jetzt, schnell zu einer größeren Studie überzugehen, um zu testen, ob IONIS-HTTRx die Krankheitsprogression verlangsamt“. Die heutige feste Zusage von Roche ist ein großartiges Zeichen dafür, dass eine solche Studie bald erwartet werden kann. Sobald Details veröffentlicht werden, werden Sie auf HDBuzz darüber lesen.
Dies ist ein großartiger Tag in der HD-Community, und er ebnet uns den Weg für noch aufregendere Arbeit im Jahr 2018. Zum ersten Mal in der Geschichte werden HD-Patienten mit Medikamenten behandelt, von denen bekannt ist, dass sie die Menge des Huntingtin-Proteins in ihrem Gehirn reduzieren. Bis wir die nächste Studie durchführen, werden wir nicht wissen, ob dies die Auswirkungen von HD reduziert. Und obwohl wir wissen, dass das Medikament kurzfristig sicher ist, müssen wir auch sorgfältig auf langfristige Nebenwirkungen achten. Aber wir stellen uns diesem Problem mit neuer Begeisterung und Hoffnung. Es ist das beste frühe Weihnachtsgeschenk, auf das wir hoffen konnten.
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Quellen & Referenzen
Weitere Informationen zu unseren Offenlegungsrichtlinien finden Sie in unseren FAQ…
