Update bestätigt, dass die Studie zur ‚Gen-Stilllegung‘ der Huntington-Krankheit planmäßig verläuft
Ionis gibt bekannt, dass ihre HTTRx-Studie, die darauf abzielt, das Huntingtin-Protein zu senken, vollständig rekrutiert ist und eine Verlängerung plant.
Ionis Pharmaceuticals startete Ende 2015 die allererste Studie zu einem Huntingtin-senkenden Medikament – manchmal als ‚Gen-Stilllegungs-Medikament‘ bezeichnet. In einem wichtigen Update hat das Unternehmen zwei bedeutende Meilensteine bekannt gegeben: Die Studie ist nun vollständig rekrutiert, und eine ‚Open-Label-Erweiterung‘ wird für die Freiwilligen der aktuellen Studie aktiviert. Obwohl nichts garantiert ist, verheißt dies Gutes für die Zukunft dieses wichtigen Programms.
Ein kurzer Rückblick zum Huntingtin-Senken
Die Idee, die Ursache der Huntington-Krankheit ‚abzuschalten‘, war einer der ersten Gedanken, die Forschern in den Sinn kamen, als das HD-Gen 1993 entdeckt wurde.
Die ersten großen Fortschritte dabei wurden vor etwa einem Jahrzehnt erzielt, als mehrere Mausstudien Erfolge bei der Reduzierung der Genaktivität meldeten. Dadurch wurden die Spiegel des Proteins gesenkt, für das das Gen eine Bauanleitung ist:
Diese Huntingtin-senkenden Medikamente wirken alle auf ähnliche Weise – indem sie ‚den Boten abfangen‘. Ein Gen ist eine Bauanleitung für ein Protein, aber zwischen Gen und Protein wird ein chemischer Bote hergestellt, der im Wesentlichen eine Arbeitskopie des Gens ist. Das Entfernen des Boten unterbricht die Produktionskette, sodass weniger des Proteins hergestellt wird.
Huntingtin-senkende Medikamente bestehen aus Molekülen, die der DNA ähneln, dem Material, aus dem unsere Gene bestehen. Diese Art von Chemikalien hat die besondere Fähigkeit, stark aneinander zu haften, wenn die Sequenz der genetischen ‚Buchstaben‘ richtig übereinstimmt. Medikamentenhersteller können Designer-Moleküle mit einer Sequenz bauen, die an das Botenmolekül des Huntingtin-Gens bindet, aber nicht an andere Boten.
Wenn die Zelle erkennt, dass ein Medikamentenmolekül am Boten haftet, erkennt sie, dass etwas Ungewöhnliches passiert ist, und reagiert, indem sie das Botenmolekül löscht. Schließlich senkt dies den Spiegel des Proteins.
Die Medikamentenmoleküle selbst gibt es in vielen verschiedenen Varianten. Einige bestehen aus RNA (dem Material, aus dem der Bote besteht), während andere aus DNA bestehen (dem Material, aus dem unsere Gene bestehen).
Ein kurzes Wort zur Terminologie. Viele Menschen, einschließlich HDBuzz, haben diese als ‚Gen-Stilllegungs-Medikamente‘ bezeichnet. Das deutet leicht darauf hin, dass wir versuchen, das Gen ganz abzuschalten, was wahrscheinlich weder möglich noch wünschenswert ist. Daher werden Sie uns zunehmend von ‚Huntingtin-senkenden Medikamenten‘ sprechen hören. Wir werden den Ausdruck ‚Gen-Stilllegung‘ von Zeit zu Zeit immer noch verwenden, damit die Leute den neuesten Artikel finden können, wenn sie nach dem bekannteren Begriff googeln.
Die aktuelle Studie
Als sie vor über einem Jahrzehnt mit der Arbeit an HD begannen, hieß das kalifornische Unternehmen hinter der aktuellen Studie Isis Pharmaceuticals. Seitdem hat sich viel geändert, einschließlich des Namens des Unternehmens – seit 2015 heißt es Ionis.
Das Medikament von Ionis ist ein Antisense-Oligonukleotid, oder ASO. Das bedeutet, es ist ein Einzelstrang chemisch modifizierter DNA, der darauf ausgelegt ist, an das Botenmolekül des Huntingtin-Gens zu binden.
Um die Sache spannend zu halten, hat das Medikament selbst zwei Namen. Es wurde ursprünglich ISIS-443139 genannt, aber in letzter Zeit wird es als IONIS-HTTRx oder einfach HTTRx bezeichnet – eine Kombination aus HTT, der Abkürzung, die Wissenschaftler für das Huntingtin-Gen verwenden, und Rx, einem in der Pharmaindustrie verwendeten Symbol, das eine Behandlung oder Verschreibung bedeutet.
„Die Open-Label-Erweiterungsstudie wird nur für Freiwillige der aktuellen Studie verfügbar sein.“
(Wissenswertes: Der Ursprung von ‚Rx‘ ist unbekannt, aber es könnte vom lateinischen Wort ‚recipe‘ stammen.)
Die Studie von Ionis, die in Partnerschaft mit Prof. Sarah Tabrizi vom University College London geleitet wird, war das erste Mal, dass ein gezieltes Huntingtin-senkendes Medikament an Menschen getestet wurde. Wie bei der ersten Studie eines jeden neuen Medikaments liegt der Hauptfokus der Studie auf der Sicherheit.
Um das Gehirn zu erreichen, müssen ASO-Medikamente wie HTTRx mit einer dünnen Nadel in die Rückenmarksflüssigkeit injiziert werden. Dies wird als intrathekale Injektion bezeichnet. Obwohl dies grausam klingen mag, ist es eine häufig angewendete Methode zur Behandlung des Gehirns bei anderen Erkrankungen wie Krebs. Ein eng verwandtes Verfahren – die Lumbalpunktion oder Liquorpunktion – ist sehr weit verbreitet, und tatsächlich haben viele Hunderte von Freiwilligen aus Huntington-Familien dieses Verfahren durchlaufen, um wertvolle Rückenmarksflüssigkeit für die HD-Forschung zu spenden.
Die aktuelle HTTRx-Sicherheitsstudie umfasst Patienten mit frühen Symptomen der Huntington-Krankheit. Nach umfassender klinischer Bewertung erhält jeder Freiwillige vier Injektionen des Medikaments in monatlichen Abständen, gefolgt von einer abschließenden Entnahme von Rückenmarksflüssigkeit.
Während der gesamten Studie wurde ein Placebo-Arm verwendet, um Medikamentenwirkungen von den Auswirkungen der Studienteilnahme, wie dem Injektionsverfahren, zu unterscheiden. Die Studie hat ein Dosis-Eskalations-Design: Zuerst wurden sehr niedrige Dosen verabreicht, wobei spätere Freiwillige höhere Dosen erhielten.
Was ist neu
Die heutige Pressemitteilung von Ionis – das erste offizielle Update seit Beginn der Studie – bringt vorsichtig optimistische Nachrichten. Sie enthält zwei wichtige Ankündigungen. Erstens ist die Rekrutierung für die aktuelle Studie abgeschlossen. Und zweitens startet das Unternehmen eine Open-Label-Erweiterung der aktuellen Studie.
Der Abschluss der Rekrutierung ist ein wichtiger Meilenstein für jede Studie, aber für diese ist er besonders bedeutsam. Die Studie umfasste eine Reihe von ‚Premieren‘ – das erste ASO-Medikament, das HD-Patienten verabreicht wurde, das erste Mal, dass eine intrathekale Injektion bei HD angewendet wurde – und jede Dosiserhöhung brachte sowohl die Hoffnung auf stärkere Vorteile als auch ein größeres Risiko unerwünschter Wirkungen mit sich.
Während einer solchen Studie überprüft ein unabhängiges Expertengremium regelmäßig alle Sicherheitsdaten, um nach Anzeichen von Gefahr oder Schaden zu suchen. Die Nachricht, dass die Studie vollständig rekrutiert ist und die letzten Patienten die Verfahren durchlaufen, ist ein starker Hinweis darauf, dass die Sicherheit des Medikaments selbst bei den höchsten Dosen gut aussieht. Trotz umfassender Sicherheitstests vor der Anwendung bei Patienten kann jedes Medikament unerwünschte Wirkungen hervorrufen, daher ist das wirklich die beste Nachricht, die wir in diesem Stadium hören konnten.
In den Worten der Pressemitteilung: „Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von IONIS-HTTRx in den abgeschlossenen Kohorten der Phase-1/2a-Studie unterstützt seine weitere Entwicklung.“ Daumen hoch dafür von uns.
Mit abgeschlossener Rekrutierung ist Ionis nun in der Lage, einen Zeitplan für den Abschluss der Studie und die erste Veröffentlichung ihrer Ergebnisse festzulegen. „Top-Line-Ergebnisse“ werden ungefähr Ende 2017 erwartet. Nach unserer Erfahrung werden die Ergebnisse einer solchen Studie möglicherweise nicht auf einmal veröffentlicht. Die Sicherheitsdaten könnten zuerst kommen, aber Informationen darüber, ob die Behandlung mit HTTRx den Spiegel des Huntingtin-Proteins in der Rückenmarksflüssigkeit gesenkt hat – ein mit Spannung erwartetes ‚Biomarker‘-Ergebnis – könnten etwas länger auf sich warten lassen.
Eine Open-Label-Erweiterung
Die aktuelle HTTRx-Studie hat ein verblindetes Design: Einige Freiwillige erhielten vier Injektionen ohne aktiven Wirkstoff – und weder die Patienten noch das Studienpersonal wussten, wer Medikament oder Placebo erhielt.
In einer Open-Label-Erweiterungs-Studie, oder OLE, werden die Freiwilligen einer verblindeten Studie eingeladen, für weitere Dosen zurückzukommen, und jeder Freiwillige erhält den aktiven Wirkstoff, anstatt dass einige das Medikament und andere das Placebo erhalten – normalerweise in der höchsten Dosis, die in der verblindeten Studie sicher getestet wurde.
Ionis hatte zuvor gesagt, dass eine Open-Label-Erweiterung möglicherweise implementiert werden könnte, wenn die Daten aus der Sicherheitsstudie gut aussähen. Wir wollen nicht zu viel in eine kurze Ankündigung hineininterpretieren, aber die Durchführung einer OLE ist für einen Studien-Sponsor nicht billig, daher gibt uns diese Ankündigung sicherlich Optimismus für das gesamte HTTRx-Programm.
Die Open-Label-Erweiterungsstudie wird nur für Freiwillige der aktuellen Studie verfügbar sein. Das bedeutet, sie wird in denselben Studienzentren in Großbritannien, Kanada und Deutschland durchgeführt. Die Dauer und das genaue Design der OLE wurden noch nicht bekannt gegeben, aber sie wird eine Fülle von Informationen liefern, die Ionis und sein Partner Roche nutzen können, um ihre nächsten Schritte zu planen.
Wir danken unseren Helden
Ein wichtiger Vorteil einer Open-Label-Erweiterung ist, dass sie die Freiwilligen belohnt, die an der ursprünglichen Studie teilgenommen haben, indem sie ihnen garantierten Zugang zum aktiven Medikament verschafft. Wir freuen uns besonders über diesen Aspekt der Ankündigung. Die Teilnehmer dieser Studie waren alle Familienmitglieder von Huntington-Patienten, die viel Zeit geopfert haben, um Rückenmarksinjektionen eines Medikaments zu erhalten, das zu Beginn der Studie noch nie zuvor an Menschen verabreicht worden war. Diejenigen, die sich später einschrieben, erhielten höhere Dosen, als jemand zuvor erhalten hatte.
Wie auch immer das Ergebnis ausfällt, diese Freiwilligen gingen ein persönliches Risiko ein und taten dies in den meisten Fällen, um anderen zu helfen, anstatt sich selbst. Unsere gesamte Gemeinschaft schuldet diesen Helden einen großen Dank für ihren Mut und ihren Einsatz. Bitte schließen Sie sich uns an und würdigen Sie sie in den sozialen Medien mit dem Hashtag #HDResearchHeroes.
Wie geht es weiter?
„Ionis sagte: „Der nächste Schritt für dieses Programm wird sein, eine Studie durchzuführen, um zu untersuchen, ob die Verringerung des mutierten Huntingtin-Proteins mit IONIS-HTTRx das Fortschreiten dieser schrecklichen Krankheit verlangsamen kann.““
Die Open-Label-Erweiterung wird bald beginnen, voraussichtlich in den nächsten Monaten. Freiwillige der Sicherheitsstudie werden von den Studienzentren kontaktiert, mit Informationen darüber, wie und wann sie sich für die OLE einschreiben können. In der Zwischenzeit müssen die Teilnehmer, die sich noch in der verblindeten Studie befinden, ihre Teilnahme beenden, bevor sie in die Open-Label-Erweiterung wechseln können.
Wenn du nicht an der verblindeten Sicherheitsstudie teilgenommen hast, kannst du dich nicht für die Open-Label-Erweiterung anmelden. Bitte kontaktiere die Studienzentren nicht, es sei denn, du warst in der ursprünglichen Studie.
Gegen Ende 2017 können wir eine offizielle Ankündigung zu den Ergebnissen der verblindeten Studie erwarten. Sei nicht enttäuscht, wenn sich das zunächst auf Sicherheitsdaten beschränkt. „Sicher und gut verträglich“ sollte nach einer solchen Studie Musik in den Ohren von HD-Familienmitgliedern sein!
Später, vielleicht Anfang 2018, könnte es eine separate Ankündigung zu einigen der experimentelleren Ergebnisse der Sicherheitsstudie geben – Dinge wie, ob HTTRx den Huntingtin-Spiegel in der Rückenmarksflüssigkeit gesenkt hat.
Die nächste große Neuigkeit, wenn alles weiterhin gut läuft, könnte die Ankündigung einer Wirksamkeitsstudie sein, die HTTRx lange genug testet, um festzustellen, ob es das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt. Roche hat nun das Recht, sich einzuklinken, die Entwicklung des Medikaments zu übernehmen und eine solche Studie auf der Grundlage ihres eigenen Entscheidungsprozesses durchzuführen. Mit etwas Glück hören wir davon auch in den kommenden Monaten.
Um ihren Wunsch zu betonen, das Medikament voranzutreiben, sagte Ionis in einer separaten Ankündigung, die direkt an die HD-Gemeinschaft gerichtet war: „Nach Abschluss der Studie wird der nächste Schritt für dieses Programm sein, eine Studie durchzuführen, um zu untersuchen, ob die Verringerung des mutierten Huntingtin-Proteins mit IONIS-HTTRx das Fortschreiten dieser schrecklichen Krankheit verlangsamen kann.“
Bisher haben wir keine Ahnung, wann die nächste große Studie beginnen wird, aber unsere beste Schätzung wäre Ende 2018 oder Anfang 2019. Was das Wann, die Patientenzahl sowie die Länder und Standorte betrifft – es ist einfach noch zu früh, um sicher zu sein, aber Ionis sagt: „Zukünftige Studien für das Programm werden weltweit durchgeführt
Nichts geschieht schnell genug für Menschen, deren Familien von HD betroffen sind – aber dies ist ein Moment, innezuhalten und froh zu sein, dass für dieses wichtige Huntingtin-senkende Programm die Nachrichten bisher alle gut sind.
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Weitere Informationen zu unseren Offenlegungsrichtlinien finden Sie in unseren FAQ…
