Leider hat die PRIDE-HD-Studie NICHT gezeigt, dass Pridopidin das Fortschreiten der Huntington-Krankheit verlangsamt.

Eine aktuelle Pressemitteilung von Teva Pharmaceuticals hat die HD-Community begeistert und behauptet: „Pridopidin zeigt eine Verlangsamung des Fortschreitens der Huntington-Krankheit in der PRIDE-HD-Studie“. Was ist Pridopidin und was können wir wirklich über das Fortschreiten der HD bei Patienten sagen, die damit behandelt werden?

Eine kurze Geschichte von Pridopidin bei HD

Pridopidin ist ein Medikament mit einer langen Geschichte in der HD. Im Laufe dieser Geschichte hatte es einige verschiedene Namen – darunter Pridopidin, ACR16 und Huntexil. Es wurde ursprünglich von einem kleinen schwedischen Biotechnologieunternehmen namens Carlsson Research entwickelt, das später von dem dänischen Biotech-Unternehmen NeuroSearch übernommen wurde.

Das Medikament (das wir in diesem Artikel Pridopidin nennen werden) hat komplexe Auswirkungen auf die Gehirnchemie. Eine Sache, die Wissenschaftler zu verstehen glaubten, war, dass es wahrscheinlich Menschen mit HD helfen würde, ihre Bewegungen zu kontrollieren. Bei HD haben die Menschen natürlich unwillkürliche zuckende Bewegungen, die als Chorea bezeichnet werden, aber sie haben auch Schwierigkeiten mit willkürlichen Bewegungen, wie z. B. dem Greifen nach einer Tasse oder dem Treppensteigen.

Um zu testen, ob Pridopidin Vorteile bei HD-Patienten haben könnte, führte NeuroSearch zwei klinische Studien durch. Eine in Nordamerika hieß HART und eine weitere in Europa hieß MermaiHD. In jeder Studie wurden mehrere hundert HD-Patienten mit Pridopidin oder Placebo-Pillen behandelt. Letztendlich war die Frage für beide Studien die gleiche: Verbessert die Pridopidin-Behandlung die Bewegungen von HD-Patienten im Vergleich zu Personen, die nur Placebo-Pillen einnehmen?

Leider konnten weder die MermaiHD- noch die HART-Studie schlüssig belegen, dass das Medikament bei Bewegungssymptomen bei HD hilft. In beiden Fällen schienen HD-Patienten, die das Medikament einnahmen, etwas besser abzuschneiden als Personen, die es nicht einnahmen, aber der Unterschied war nicht groß genug, um sicher zu sein.

Wo kommt Teva ins Spiel?

Im Jahr 2012 wurde Pridopidin von Teva Pharmaceuticals, einem israelischen Pharmagiganten, übernommen. Die Stelle des globalen Forschungsleiters bei Teva hatte gerade der langjährige HD-Forscher Dr. Michael Hayden von der University of British Columbia übernommen.

Teva begann schnell mit der Planung einer weiteren Studie. Das Ziel dieser dritten Studie war es, schlüssig nachzuweisen, ob Pridopidin HD-Patienten bei ihren Bewegungen hilft oder nicht.

Die Studie hieß PRIDE-HD. Sie sollte ursprünglich 6 Monate dauern und umfasste höhere Dosen von Pridopidin als in HART und MermaiHD, in der Hoffnung, dass höhere Dosen des Medikaments einen größeren Nutzen bringen könnten als niedrigere.

Was sind die Ergebnisse?

Wie wir bereits auf HDBuzz diskutiert haben, muss jede klinische Studie das haben, was Forscher und Aufsichtsbehörden als primären Endpunkt bezeichnen. Es ist ein bisschen so, als würde man beim Poolbillard einen komplexen Stoß ansagen – man muss im Voraus festlegen, welche Auswirkungen das Medikament haben soll, bevor man seinen Stoß ausführt. Diese Anforderung, die Absichten im Voraus klar zu formulieren, stellt sicher, dass wir nicht von coolen, aber möglicherweise nur zufälligen Dingen abgelenkt werden, die im Laufe einer Studie passieren.

Für die PRIDE-HD-Studie gab Teva an, dass sie untersuchen würden, ob die Behandlung mit Pridopidin etwas verbessert, das als Total Motor Score bezeichnet wird. Am 18. September 2016 präsentierte Dr. Hayden auf der Jahrestagung des European Huntington Disease Network in den Niederlanden eine erste Analyse der Ergebnisse dieser Studie.

Leider hat Pridopidin seinen primären Endpunkt in PRIDE-HD nicht erreicht. Insgesamt hatten Patienten, die mit Pridopidin behandelt wurden, keine besseren Gesamtmotorikwerte als Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Dies ist das gleiche Ergebnis wie bei den beiden vorherigen Studien mit Pridopidin bei HD.

Wenn das die Quintessenz ist, wie kommt es dann, dass Tevas Ankündigung und Pressemitteilung in der ersten Zeile sagten: „Pridopidin zeigt eine Verlangsamung des Fortschreitens der Huntington-Krankheit in der PRIDE-HD-Studie“?

Symptomatische vs. krankheitsmodifizierende Behandlung

Lassen Sie uns einen Moment zurückgehen, denn diese Studie wurde auf etwas ungewöhnliche Weise durchgeführt.

Als die PRIDE-HD-Studie begann, setzte Teva seine Arbeit zur Untersuchung von Pridopidin im Labor fort. Das ist gute Wissenschaft – während wir Medikamente an Menschen testen, sollten wir sie weiterhin im Labor untersuchen, um sie so gut wie möglich zu verstehen. Die Details sind etwas kompliziert, aber basierend auf dieser neuen Arbeit im Labor glauben die Forscher von Teva nun, dass Pridopidin im Gehirn auf eine Weise wirken könnte, die niemand vorhergesagt hatte.

Die Implikation der neuen Arbeit von Teva an Tieren ist, dass Pridopidin möglicherweise vor dem tatsächlichen Schaden schützen könnte, der durch die HD-Mutation verursacht wird, anstatt nur Symptome zu behandeln, nachdem sie sich entwickelt haben.

Warum ist diese Unterscheidung wichtig?

Denken Sie an die gewöhnliche Erkältung. Sie wird durch eine Infektion mit einem Virus verursacht. Um zu helfen, könnten wir entweder alle Symptome einer Erkältung behandeln (Kopfschmerzen, Fieber, Niesen, Husten) oder wir könnten versuchen, zu verhindern, dass das Virus jemals jemanden infiziert, so dass sich keine dieser Symptome entwickeln.

Diese Unterscheidung gibt es auch bei HD. Wir haben bereits Behandlungen, die darauf abzielen, die Auswirkungen von Symptomen auf die Lebensqualität eines Patienten zu reduzieren. Dazu gehören Dinge wie Antidepressiva gegen Depressionen und Angstzustände sowie Tetrabenazin gegen Chorea. Wir glauben nicht, dass diese Behandlungen den Verlauf der HD verlangsamen, aber sie haben einen sehr wichtigen Einfluss darauf, wie sich Patienten im täglichen Leben fühlen und funktionieren.

Andere Behandlungen – die wir nicht für HD oder die gewöhnliche Erkältung haben – würden darauf abzielen, den Krankheitsprozess selbst zu behandeln, nicht nur die Symptome. Bei einer Erkältung könnte das ein Medikament sein, das verhindert, dass ein Virus jemals unsere Zellen infiziert. Bei HD würde eine solche Behandlung verhindern, dass Gehirnzellen nicht mehr richtig funktionieren und absterben. Eine solche Behandlung könnte letztendlich verhindern, dass sich die Krankheit überhaupt erst entwickelt.

Um diese Art von Ansätzen von symptomatischen zu unterscheiden, nennen wir sie krankheitsmodifizierende Behandlungen. Im Wesentlichen werden sie das Fortschreiten der Huntington-Krankheit verlangsamen.

Der Nachweis einer Krankheitsmodifikation ist schwierig!

Diese das Fortschreiten verlangsamenden Behandlungen sind eindeutig ein wichtiges Ziel der HD-Forscher, aber sie sind verteufelt schwer zu entwickeln. Um zu verstehen, warum, müssen wir uns daran erinnern, dass sich die Symptome der HD über Jahrzehnte entwickeln und es sehr schwierig ist, herauszufinden, ob eine Verbesserung der Symptome auf eine direkte Auswirkung auf die Symptome selbst zurückzuführen ist oder darauf, dass der Krankheitsprozess verlangsamt wurde.

Clevere Wissenschaftler und Aufsichtsbehörden haben sich tatsächlich ein paar Möglichkeiten einfallen lassen, um diese Probleme anzugehen. Ohne uns in den Details zu verlieren, werden wir nur sagen, dass es Möglichkeiten gibt, eine klinische Studie so anzulegen, dass genau getestet werden kann, ob ein Medikament das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen kann, anstatt nur die Symptome zu verbessern. Für Leute, die daran interessiert sind, dies genauer zu untersuchen, werden diese Arten von Studien als verzögerter Start oder Washout-Studiendesigns bezeichnet.

Für symptombehandelnde Medikamente ist es viel einfacher. Wir müssen den Patienten nur ein Medikament geben und dann messen, ob dieses Medikament das jeweilige Symptom verbessert. Ärzte sind ziemlich gut darin, Dinge wie Bewegung und sogar noch schwierigere Dinge wie Depressionen und Denkstörungen bei HD zu messen.

Modifiziert Pridopidin also das Fortschreiten der HD?

Nach dieser brillanten Diskussion über das Design klinischer Studien können wir nun versuchen, Tevas Vorschlag zu entpacken, dass die Behandlung mit Pridopidin zu einer „Verlangsamung des Fortschreitens der Huntington-Krankheit“ geführt hat.

Das erste, was man beachten sollte, ist, dass die PRIDE-HD-Studie nicht so strukturiert war, dass Forscher jemals tatsächlich eine Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit messen konnten – sie hatte kein verzögertes Start– oder Washout-Design. Es gibt also keine Möglichkeit, dass die Daten, die wir bisher haben, uns sagen könnten, ob Pridopidin das Fortschreiten verlangsamt – nur, ob es einige Symptome verbessert hat.

Wie wir oben besprochen haben, war das ursprüngliche Design der PRIDE-HD-Studie streng darauf ausgerichtet, zu zeigen, dass Pridopidin HD-Patienten Bewegungsvorteile verschafft. Teva – vielleicht motiviert durch seine neuen Laborergebnisse, die darauf hindeuten, dass das Medikament tatsächlich das Gehirn schützen könnte – beschloss jedoch, die Struktur der PRIDE-HD-Studie während der Laufzeit zu ändern.

Teva bat die Aufsichtsbehörden erfolgreich, das Design der PRIDE-HD-Studie in zwei wichtigen Punkten zu ändern. Erstens beschlossen sie, die Behandlungsdauer von 6 auf 12 Monate zu verlängern. Wenn wir nach einer Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit suchen, könnte uns eine längere Beobachtungszeit helfen, festzustellen, ob wir den Verlauf der Krankheit wirklich verändern.

Zweitens fügte Teva ihrer Studie einen weiteren Endpunkt hinzu. Der primäre Endpunkt blieb derselbe – die Studie sollte feststellen, ob Pridopidin die Bewegungssymptome von HD verbesserte, was es nicht tat. Aber Teva beschloss, nach 12 Monaten Behandlung auch etwas zu untersuchen, das als Total Functional Capacity der mit Pridopidin behandelten Patienten bezeichnet wird.

Total Functional Capacity klingt kompliziert, ist aber eigentlich sehr einfach. Um die Total Functional Capacity zu messen, fragt ein Arzt einen HD-Patienten einfach, wie gut er mit einigen normalen Aktivitäten zurechtkommt – Dinge wie Beschäftigung, Hausarbeiten, Finanzen usw. Ein höherer Total Functional Capacity-Wert bedeutet, dass ein Patient seine normalen Aktivitäten besser aufrechterhält, die im Laufe des Fortschreitens der HD tendenziell immer stärker beeinträchtigt werden.

Verbessert Pridopidin also die funktionelle Kapazität?

Bei der niedrigsten Dosis schienen HD-Patienten, die mit Pridopidin behandelt wurden, nach 12 Monaten insgesamt besser zu funktionieren als Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Ihre Total Functional Capacity-Werte waren „signifikant“ unterschiedlich. Bei den drei höheren Dosen von Pridopidin wurde dieser Effekt nicht beobachtet.

In einer Pressemitteilung wurde Spyros Papapetropoulos, Tevas VP Clinical Development, Neurodegenerative Diseases, mit den Worten zitiert: „Das Fortschreiten dieser Krankheit zu verlangsamen hat sich bis jetzt als unmöglich erwiesen. Diese Ergebnisse geben uns einen Grund zu der Annahme, dass wir endlich Fortschritte bei der Verlangsamung der Verschlechterung der Krankheit machen könnten“ (Hervorhebung durch uns). Diese Aussage deutet darauf hin, dass die PRIDE-HD-Studie das Fortschreiten der HD verlangsamt hat, obwohl es bisher unmöglich war.

Forscher von Teva haben entschieden, dass sie glauben, dass eine Verbesserung der Total Functional Capacity bedeutet, dass die HD bei Patienten, die mit Pridopidin behandelt wurden, langsamer fortschritt. Dr. Hayden sagte HDBuzz beispielsweise: „Wir glauben, dass … der funktionelle Rückgang gleichbedeutend mit dem Fortschreiten ist“. Wir sind anderer Meinung und wir glauben nicht, dass der Unterschied nur semantischer Natur ist.

Wir glauben, dass es mehrere Möglichkeiten gibt, wie Patienten, die ein Medikament einnehmen, besser funktionieren können, ohne dass das Medikament den Verlauf der Krankheit verändert.

Zum Beispiel könnte ein Medikament, das Apathie oder Angstzustände bei HD-Patienten verbessert, ihnen helfen, im täglichen Leben besser zu funktionieren. Die Verbesserung von Apathie oder Angstzuständen bei HD wäre wunderbar für HD-Patienten – aber die Behandlung würde nicht unbedingt den Verlauf der Krankheit verändern. Schließlich würde der Prozess des Absterbens von Gehirnzellen die Symptomvorteile des Medikaments überholen.

Eine kontroverse Ankündigung

Aus diesem Grund stimmen wir Tevas Interpretation der PRIDE-HD-Daten oder zumindest der Daten, die wir bisher gesehen haben, nicht zu.

Darüber hinaus glauben wir nicht, dass von HD-Patienten und Familienangehörigen vernünftigerweise erwartet werden kann, dass sie „Verlangsamung des Fortschreitens“ hören und verstehen, dass damit gemeint ist, „einen Funktionswert auf eine Weise zu stabilisieren, die durch ein Medikament erklärt werden könnte, das nur die Symptome verbessert“.

Wir sind nicht allein. Viele HD-Forscher, mit denen wir gesprochen haben, waren beunruhigt, als sie hörten, dass die präsentierten Ergebnisse als Verlangsamung des Fortschreitens beschrieben wurden.

Dr. Karen Andersen, Direktorin des HDSA Center of Excellence in Georgetown, Washington DC, sagte: „Die PRIDE-HD-Ergebnisse zur Total Functional Capacity sind interessant, aber ich denke, es ist riskant, über ‚Verlangsamung des Fortschreitens‘ zu sprechen, da dies leicht als Verlangsamung des zugrunde liegenden Prozesses der Gehirndegeneration fehlinterpretiert werden könnte. Das sind die großen Neuigkeiten, auf die HD-Familien gewartet haben – aber PRIDE-HD wurde nicht entwickelt, um diese Frage zu beantworten.“

Dr. Martha Nance, medizinische Direktorin des Huntington’s Disease Center in Minnesota seit 25 Jahren, sagte: „Das Fazit ist, dass PRIDE-HD seinen Endpunkt der Verbesserung der Bewegungen nicht erreicht hat. Die anderen präsentierten Ergebnisse müssen mit Vorsicht gelesen werden, insbesondere die Behauptung über die Verlangsamung des Fortschreitens. Wir wollen keine falschen Hoffnungen wecken, sondern müssen stattdessen so sicher wie möglich über unsere Ergebnisse und Interpretationen sein, wenn wir voranschreiten.“

Dr. Neil Aronin, ein leitender HD-Forscher an der University of Massachusetts, fügte hinzu: „Tevas Ankündigung und Daten geben uns nicht wirklich die Informationen, die wir benötigen, um zu sagen, ob das Medikament irgendeine Wirkung hatte. Es scheint eine große Variabilität in den Daten zu geben, was das Ziehen von Schlussfolgerungen erschwert. Das unterstreicht, wie schwer es ist, HD zu untersuchen. Reproduzierbare, robuste, objektive Messungen sind bei einer Krankheit dieser Art schwer zu bekommen. Ich glaube, das ist eine echte Botschaft der Studie. Ich denke, Teva wird in zukünftigen Studien einige objektive Messungen der Gehirnveränderung einbeziehen müssen, wenn sie zeigen wollen, dass Pridopidin das Fortschreiten verlangsamt.“

„Wissenschaft ist schwer“, bemerkt Marcus Munafò, ein methodischer Experte an der University of Bristol, „und leider ist es üblich, dass Studien keinen Nutzen für ihre vorab festgelegten Endpunkte zeigen. Aus verständlichen Gründen folgt darauf oft ein sorgfältiges Durchkämmen der Ergebnisse nach möglichen neuen Hinweisen. Manchmal führen diese nachträglichen Ankündigungen zu anderen Studien – aber leider gibt es eine lange Geschichte von Studien, die ebenfalls scheitern, weshalb wir vorsichtig sein sollten, nicht zu viel in diese neuen Hinweise zu lesen, bis sie ordnungsgemäß getestet wurden.“

Fazit

Um endgültig zu zeigen, dass Pridopidin das Fortschreiten der HD verlangsamt, muss Teva eine Studie mit dem entsprechenden Design durchführen, um diese Art von Beweisen zu liefern. Interessanterweise scheint dies nicht auf der Tagesordnung zu stehen. In einer E-Mail an HDBuzz erklärte Dr. Papapetropoulos: „Wir beabsichtigen derzeit nicht, einen Weg zur Krankheitsmodifikation zu verfolgen … noch [behaupten wir], dass Pridopidin in PRIDE-HD eine Wirkung bei der Modifizierung des Krankheitsverlaufs gezeigt hat“. Das ist eine sehr hilfreiche Klarstellung, und wir schätzen es, dass Teva sich die Zeit genommen hat, sie herauszugeben.

Es lässt uns etwas unklar, was Teva über sein Medikament sagt. Wenn Pridopidin das Fortschreiten der HD wirklich verlangsamt, auf der Ebene des Schutzes von Neuronen vor Schäden, wäre eine speziell entwickelte Studie erforderlich, um dies zu beweisen. Wir wissen, wie man diese Art von Studie durchführt – das verzögerte Start- oder Washout-Design, das wir zuvor erwähnt haben. Auf der anderen Seite, wenn Pridopidin „nur“ Patienten hilft, besser zu funktionieren, ist das immer noch großartig, und eine weitere Studie, um dies zu beweisen, ist eine gute Idee.

Seien wir klar

Wir stimmen Dr. Aronin zu, dass der Weg zu wirksamen Behandlungen für HD ein langer und holpriger ist. Wir brauchen jede Hilfe, die wir bekommen können, und wir sind wirklich froh, dass Teva seine Motivation, Ressourcen und sein Denkvermögen in den Kampf einbringt. Die Ergebnisse von PRIDE-HD sind sowohl für Bewegungen als auch für die Funktion interessant, und wir freuen uns darauf, mehr zu erfahren, wenn die vollständigen Ergebnisse veröffentlicht werden. Wir stimmen Teva auch voll und ganz zu, dass eine weitere Studie eine gute Idee ist, um die möglichen Auswirkungen auf die Funktionsweise von HD-Patienten zu untersuchen. Wir wünschen uns nur, dass die Sprache, mit der die Ergebnisse und Tevas Pläne beschrieben werden, von Anfang an etwas klarer gewesen wäre.

Alle Beteiligten an der PRIDE-HD-Studie hatten gehofft, dass sie deutliche Vorteile für Bewegungsprobleme bei HD zeigen würde. Das war nicht der Fall, aber wenn sich eine Tür schließt, öffnet sich oft eine andere. Die Daten, die von den mutigen Freiwilligen in dieser Studie gesammelt wurden, weisen uns neue Wege für zukünftige Studien mit einer besseren Chance, herauszufinden, ob es ihnen hilft, besser zu funktionieren.

Mehr erfahren

• Tevas Pressemitteilung über PRIDE-HD
• Unser aktuellster HDBuzz-Artikel über Pridopidin in der HART-Studie