Huntington’s disease research news.

In einfacher Sprache. Geschrieben von Wissenschaftlern.
FĂŒr die weltweite Huntington-Gemeinschaft.

Huntingtin macht einen Ausflug: schÀdliche Proteine verbreiten sich in Hirnzellen

SchĂ€dliches ungefaltetes Huntingtin kann sich ĂŒber sog. Exosome (Botenpartikel) unter den Hirnzellen verbreiten

Herausgegeben von Dr Jeff Carroll, PhD

Klumpen des mutierten Huntingtin Proteins in den Gehirnzellen sind ein Kennzeichen der HK, sie werden langsam grĂ¶ĂŸer und besetzen mit der Zeit immer mehr Gehirnzellen. Die aktuelle Forschung an MĂ€usen zeigt, dass sich die schĂ€dlichen Proteine unter den Neuronen fortbewegen können und so eine Kettenreaktion auslösen, die zu mehr erkrankten Zellen und der Entwicklung von Symptomen fĂŒhrt.

Eine aufsummierte Invasion

Eine Person mit einer neurodegenerativen Krankheit, wie Huntington, Alzheimer oder Parkinson, entwickelt zunehmend Symptome, was bedeutet, dass sie sukzessive beginnt und mit der Zeit schlimmer wird. Die fortschreitende Natur der Huntington Krankheit spiegelt sich im Gehirn wieder, Zellen, die die GemĂŒtsverfassung und Bewegungen steuern, werden angreifbar fĂŒr SchĂ€den und werden ĂŒber den Zeitraum mehrerer Jahre weniger. Zur selben Zeit werden Neuronen im ganzen Gehirn langsam mit Klumpen biologischen Abfalls zugemĂŒllt.

Ein Bild von gereinigten mutierten Huntingtin Protein AnhÀufungen, die im Labor geformt werden. Diese Proteinklumpen werden ebenfalls in den Hirnzellen von Personen mit der HK gefunden.
Ein Bild von gereinigten mutierten Huntingtin Protein AnhÀufungen, die im Labor geformt werden. Diese Proteinklumpen werden ebenfalls in den Hirnzellen von Personen mit der HK gefunden.

Diese schĂ€dlichen Klumpen, oftmals „AnhĂ€ufungen“ genannt, beinhalten neben abnormem Huntingtin Protein auch anderen klebrigen Dreck. Auch wenn jede Zelle im Gehirn einer betroffenen Person die HK Mutation aufweist, befinden sich diese AnhĂ€ufungen nicht sofort ĂŒberall – sie erscheinen erst einmal in einem kleinen Anteil der Zellen und verbreitet sich dann allmĂ€hlich im Gehirn. Die Frage, wie diese massive AnhĂ€ufung entsteht, ist Thema der laufenden Forschung.

Eine aktuelle Studie liefert einen ĂŒberzeugenden Beweis dafĂŒr, dass die betroffenen Zellen das mutierte Huntingtin an ihre Nachbarn weitergeben können, indem sie das Protein in die Umgebung der ahnungslosen, gesunden Zellen abgeben. Der Reihe nach entwickeln diese Zellen schließlich AnhĂ€ufungen und erliegen deren schĂ€digendem Effekt. Bei nicht betroffenen MĂ€usen waren transplantierte Zellen mit der HK Mutation giftig genug, um HK Ă€hnliche Verhaltenssymptome zu verursachen. Diese Entdeckung hat wichtige Konsequenzen fĂŒr das Design von aktuellen und zukĂŒnftigen Therapien der HK.

SchÀdliche Proteine können von Zelle zu Zelle weitergeleitet werden

Die Mutation an der Wurzel der Huntington Krankheit wird durch ein einzelnes Protein, Huntingtin, das extra lang und sehr schwierig zu falten ist, ausgelöst. Vergleichen wir die Aufgabe einen großen Haufen Spannbettlaken gegen einen großen Haufen LeintĂŒcher zu falten – eines davon wird vermutlich den WĂ€schetag in die LĂ€nge ziehen. Sie können sich entscheiden, die Bettlaken in einem großen Durcheinander zu lassen, aber Proteine mĂŒssen exakt in die korrekte 3D Form gefaltet werden, um optimal zu funktionieren. Wenn das fehlschlĂ€gt, sammeln sich die schlecht gefalteten Proteine an und fĂŒhren zu anhaltenden SchĂ€den, eine Plage der Neuronen bei fast jeder bekannten Hirnerkrankung.

Bei einer an der HK erkrankten Person ist die Mutation in jedem Teil des Gehirns und Körpers prĂ€sent, also muss sich jede individuelle Zelle mit dem Problem des schlecht gefalteten Huntingtin herumschlagen. Aus GrĂŒnden, die wir nicht verstehen, erliegen manche Zellen diesem Einbruch frĂŒher und hĂ€ufen die schĂ€dlichen Klumpen des Huntingtin an. Andere entwickeln diese AnhĂ€ufungen viel spĂ€ter oder gar nicht. Die Idee, dass sich diese AnhĂ€ufungen in jeder Zelle unabhĂ€ngig bilden, wird „zellautonome“ AnhĂ€ufung genannt und war fĂŒr viele Jahre eine Vermutung der Hirnforscher. In den letzten zehn Jahren jedoch, hat sich eine „nicht-zellautonome“ Theorie gebildet, die besagt, dass in einer Zelle gebildete AnhĂ€ufungen zu den Nachbarzellen weitergeleitet werden können.

Dieses PhĂ€nomen wurde in Petrischalen und bei Mausmodellen anderer neurodegenerativer Erkrankungen, einschließlich Alzheimer, Parkinson und ALS, beobachtet. Im Feld der HK gaben mehrere Studien einen Hinweis darauf, dass mutiertes Huntingtin Protein von Zelle zu Zelle weitergegeben werden kann, sowohl in Petrischalen als auch bei Menschen. Eine Gruppe transglobaler Kollaborateure aus Korea und Kanada zeigte kĂŒrzlich genauer, dass Zellen tatsĂ€chlich mutiertes Huntingtin an ihre gesunden Nachbarn abgeben und sie krank machen können.

„Forschung zeigt, dass der Transfer des abnormen Huntingtin von Zelle zu Zelle möglich ist und gibt uns essentielle Informationen, die unsere Möglichkeiten vergrĂ¶ĂŸert, zukĂŒnftige Therapien zu entwickeln und durchzufĂŒhren.“

Reisende AnhÀufungen, krÀnkliches Gehirn

Forscher, der Gruppe um Jihwan Song der CHA University in Korea, begannen Fibroblasten freiwilliger HK-Patienten einzuholen. Fibroblasten sind eine Hautzellenart, die von Wissenschaftlern in einer Petrischale gezĂŒchtet werden können, um direkt daran zu experimentieren. Diese können auch wunderbar „umprogrammiert“ werden, um den Hirnzellen Ă€hnlich zu sein. Das Forschungsteam implantierte die HK-Fibroblasten oder umprogrammierten Nervenzellen in die Gehirne gesunder, neugeborener MĂ€use, die sich normal entwickelten und zum Erwachsenenalter heranwuchsen.

Aber ungefĂ€hr acht Monate spĂ€ter – im fĂŒr eine Maus mittleren Alter – bemerkten die Forscher Krankheitszeichen. Langsam entwickelten MĂ€use Bewegungsprobleme und Denkstörungen, wie Schwierigkeiten durch ein Wasserlabyrinth zu navigieren, und SchwĂ€che in den Gliedern. Ihre Gehirne zeigten Zeichen von kranken und sterbenden Zellen im Striatum, der verletzbarsten Region bei der Huntington Krankheit. Durch das Transplant normaler humanen Zellen, die die HK Mutation tragen, entwickelten völlig normale MĂ€use Verhaltensweisen und eine Symptomatik, die an die HK erinnern.

Eine bemerkenswerte Entdeckung war, dass die Hirnzellen der MĂ€use, die keine HK Mutation trugen, Huntingtin AnhĂ€ufungen entwickelt hatten! Das ist ein stichhaltiger Beweis dafĂŒr, dass die implantierten Zellen mit Mutation in der Lage sind, die abnormen Huntingtin Proteine an ihre gesunden Nachbarn abzugeben und sie dadurch tatsĂ€chlich krank machen.

Exosome: ein biologischer Postdienst

Wie kann sich ein mutiertes Protein also zwischen den Zellen Ă€hnlich wie bei einer Infektion ausbreiten? Die Antwort liegt in den winzigen Boten Kompartiments, Exosome genannt. Das sind Strukturen, die benachbarten Zellen helfen zu kommunizieren, indem sie Chemikalien und Proteine verteilen. Wie eine große Blase werden die Zellen von Membranen umhĂŒllt, das sind kurvige, fettige Barrieren gegen das Äußere. Die Membran ist dazu im Stande winzig kleine Portionen von sich selbst abzuklemmen, um eine neue kleine Blase zu formen, die mit der Fracht beladen ist, die sie an eine naheliegende Zelle schicken möchte. Die kleine Blase verbindet sich mit einer neuen Zelle und POP! Ist der Inhalt nun innerhalb der anderen Zelle.

Sie können es sich aussuchen, die WĂ€sche in einem großen Durcheinander zu lassen, aber Proteine mĂŒssen exakt in die 3D-Form gefaltet werden, um richtig zu funktionieren.
Sie können es sich aussuchen, die WĂ€sche in einem großen Durcheinander zu lassen, aber Proteine mĂŒssen exakt in die 3D-Form gefaltet werden, um richtig zu funktionieren.

Um zu verstehen, wie die implantierten HK Zellen dazu im Stande waren ihre Nachbarn zu infizieren, zĂŒchteten Wissenschaftler in Petrischalen HK-Hautzellen neben gesunden Zellen. Wenn Zellen in einer Petrischale im Labor wachsen, leben sie eingetaucht in ein NĂ€hrstoffbad, werden also Exosome freigegeben, landen sie in dieser FlĂŒssigkeit. Genau wie in den MĂ€usegehirnen, begannen die Zellnachbarn der HK-Fibroblasten Krankheitsanzeichen zu zeigen – und fingen irgendwann an Huntingtin AnhĂ€ufungen zu entwickeln. In der NĂ€hrstoffflĂŒssigkeit der HK Zellen befanden sich Exosome mit mutiertem Huntingtin, das sich mit den gesunden Zellen verband und sie so dem schĂ€dlichen, falsch gefalteten Protein aussetzte.

Der finale Beweis, dass Exosome der ÜbeltĂ€ter sind kam von einem anderen Experiment mit MĂ€usen. Die Forscher fanden durch die Verwendung von Druck- und Filter-Schritten, das chemische Äquivalent zum AbschĂŒtten von Pasta in ein Sieb, mikroskopisch kleine, isolierte Exosome in der NĂ€hrstoffflĂŒssigkeit der HK-Fibroblasten. Nachdem sie die HK-Exosome abgetrennt hatten und sie in die Gehirne von neugeborenen MĂ€usen implantierten, wuchsen die MĂ€use auf und entwickelten Huntingtin AnhĂ€ufungen, sowie VerhaltensauffĂ€lligkeiten der HK. Mutierte Huntingtin Proteine können also durch Exosome von Zelle zu Zelle wandern, sich gegenseitig anstecken und möglicherweise die Bildung der schĂ€dlichen AnhĂ€ufungen beschleunigen.

Entscheidende Informationen fĂŒr die Zukunft der HK-Therapie

Diese Studie ist ein klares Beispiel dafĂŒr, wie ein ungenau gefaltetes Krankheitsprotein eine Kettenreaktion bei gesunden Zellen auslösen kann und sie ebenfalls krank macht. In einem Gehirn, das von der HK betroffen ist, könnte es sein, dass ungenau gefaltetes, mutiertes Huntingtin in Exosome verpackt wird, weil es lediglich ein Weg ist, einen unĂŒberwindbaren Haufen an WĂ€sche loszuwerden. Falls der Zellnachbar einer kranken Zelle schon genetisch verwundbar ist, weil er die HK Mutation selbst in sich trĂ€gt kann es sein, dass die extra Ladung an Arbeit das Fass zum ĂŒberlaufen bringt, und er dadurch beginnt eigene AnhĂ€ufungen zu entwickeln.

Die Ergebnisse dieser Arbeit sind extrem informativ fĂŒr das Design aktueller und zukĂŒnftiger HK- Therapien. Insbesondere das Vorgehen bei der Therapie durch Zellersetzung und der Genstummschaltung wird durch das Wissen, dass sich mutiertes Huntingtin zwischen den Zellen fortbewegt, geprĂ€gt werden. Die Taktik der Therapie durch Zellersetzung – Hirnareale, die durch die HK beschĂ€digt wurden, mit neuen gesunden Zellen aufzufĂŒllen – könnte sich unglĂŒcklicherweise als unpraktisch herausstellen, wenn die neuen Zellen voraussichtlich die AnhĂ€ufungen ihrer Nachbarn erwerben und krank werden.

Manche unserer aktuellen Vorgehensweisen fĂŒr die Genstummschaltung (Abschalten des HK Gens) beinhalten die lokalisierte Medikamentengabe im verletzlichen Teil des Gehirns. Diese Vorgehensweise ist vielversprechend, aber es ist extrem schwierig ein Medikament in jede einzelne Zelle zu bekommen. Wir mĂŒssen auch in Betracht ziehen, dass es fĂŒr unbehandelte Zellen möglich ist, das mutierte Huntingtin an bereits behandelte Zellen zurĂŒck zu zugeben und so die Behandlung zu sabotieren. Gut designte Forschung zeigt, dass der Transfer des abnormen Huntingtin von Zelle zu Zelle plausibel ist, dies ist ein essentieller Baustein, der unsere Möglichkeiten vergrĂ¶ĂŸert, zukĂŒnftige Therapien zu entwickeln und durchzufĂŒhren. Dieses Wissen zu benutzen um die AnhĂ€ufungen daran zu hindern sich zu verbreiten ist schlussendlich ein neuer Weg, den es bei der HK zu untersuchen gilt.

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu erklÀren.

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