Könnte die Huntington-Krankheit durch Aminosäuremangel verursacht werden?

Alle Proteine in unserem Körper bestehen aus winzigen chemischen Bausteinen, den Aminosäuren. Das Internet war kürzlich in Aufruhr wegen einer neu entdeckten Verbindung zwischen einer dieser Aminosäuren, Cystein, und der Huntington-Krankheit. Stimmt es, wie einige Schlagzeilen suggerierten, dass „Hirndegeneration bei Huntington-Krankheit durch Aminosäuremangel verursacht wird“?

Aminosäuren und Proteine

Die meiste Arbeit in unseren Zellen wird von winzigen Maschinen, den Proteinen, erledigt. Proteine werden von Zellen mithilfe von Anweisungen in Genen, die in unserer DNA kodiert sind, erzeugt.

Proteine werden in der Zelle durch die sequentielle Zugabe winziger Chemikalien zu einer wachsenden Kette zusammengebaut, ähnlich wie Perlen an einer Schnur. Die winzigen Chemikalien, aus denen Proteine bestehen, werden aufgrund ihrer chemischen Struktur Aminosäuren genannt.

In Zellen von Säugetieren, wie dem Menschen, gibt es eine Bibliothek von etwa 21 Aminosäuren, die zur Herstellung von Proteinen verwendet werden. Aus den einfachen Aminosäuresequenzen werden all die komplexen Maschinen gebaut, die unsere Zellen zum Funktionieren benötigen.

Jede der etwa 20 Aminosäuren, die unser Körper benötigt, muss in ausreichender Menge vorhanden sein, sonst haben unsere Zellen Schwierigkeiten, die benötigten Proteine herzustellen. Einige Aminosäuren kann unser Körper leicht selbst synthetisieren – das sind „nicht-essentielle“ Aminosäuren. Andere sind schwieriger herzustellen, daher benötigen wir eine Quelle davon in unserer Ernährung, was sie zu „essentiellen Aminosäuren“ macht.

Der Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit

Eine Gruppe von Wissenschaftlern der Johns Hopkins University unter der Leitung von Solomon Snyder interessiert sich dafür, wie der Körper eine dieser Aminosäuren, Cystein, herstellt und abbaut. Tatsächlich hat Snyders Gruppe ein langjähriges Interesse an einem Nebenprodukt des Cystein-Stoffwechsels, einem nach faulen Eiern riechenden Gas, genannt Schwefelwasserstoff.

Eine der Möglichkeiten, wie der Körper Cystein und Schwefelwasserstoff herstellt, ist durch die Aktivität eines Proteins namens Cystathionin-Gamma-Lyase (CSE). Um die Rolle von Schwefelwasserstoff im Körper zu untersuchen, erzeugte Snyders Team eine Maus, der das Gen fehlte, das den Zellen sagt, wie sie das CSE-Protein herstellen sollen. Dieser sogenannte Knockout-Maus-Ansatz ist eine gängige Methode, um die Funktion von Genen im Labor zu untersuchen – man entfernt sie einfach und beobachtet dann, was mit den daraus resultierenden Tieren geschieht.

Wenn sie an ihren Schwänzen aufgehängt wurden, machten Mäuse, denen das CSE-Gen fehlte, eine sehr lustige „Clasping“-Bewegung – sie zogen alle vier Gliedmaßen an ihren Körper heran. Eine Reihe von Mäusen mit Gehirnproblemen, darunter einige Huntington-Mäuse, zeigen dieselbe seltsame „Clasping“-Bewegung. Es erinnerte Snyders Gruppe so sehr an Huntington-Mäuse, dass sie beschlossen, zu prüfen, ob es einen Zusammenhang zwischen der Aktivität von CSE und der Huntington-Krankheit gab.

Zellbefunde

Zuerst untersuchte Snyders Gruppe Gehirne, die von Menschen mit Huntington-Krankheit gespendet wurden. Sie fanden heraus, dass die CSE-Spiegel in den Gehirnen von Huntington-Patienten verringert waren, was darauf hindeuten könnte, dass sie eine geringere CSE-Aktivität aufweisen. Dies ist ein interessanter Hinweis darauf, dass etwas passieren könnte, aber so viele Dinge ändern sich in den Gehirnen von Huntington-Patienten bis zu ihrem Tod, dass wir bei der Interpretation dieser Art von Informationen vorsichtig sein müssen.

Menschliche Proben sind auch schwer zu handhaben, daher wandte sich Snyders Gruppe Zellen von Huntington-Mäusen zu. Auch in diesem saubereren System sahen sie reduzierte CSE-Spiegel. Als sie untersuchten, wie schnell diese Zellen Cystein, die von CSE hergestellte Aminosäure, produzierten, war diese Rate ebenfalls niedriger, was ihre Annahme bestätigte, dass eine geringere Aktivität von CSE für Huntington-Zellen schädlich sein könnte.

Mausbefunde

Angesichts der Komplexität einer Krankheit wie der Huntington-Krankheit ist es nicht überraschend, dass sich in Zellen, die ein mutiertes Huntington-Gen tragen, eine Vielzahl von Dingen ändern. Welche dieser Veränderungen sind tatsächlich relevant, und welche sind eine Reaktion auf die Krankheit?

Um dieses Problem im Labor zu lösen, verwenden wir oft Tiermodelle. Mit Modell-Huntington-Mäusen ist es möglich, experimentelle Medikamente oder Behandlungen einzuführen, die bei Menschen mit Huntington-Mutationen ethisch nicht vertretbar wären.

In diesem Fall beschloss Snyders Team also, einige Huntington-Mäuse mit einer cysteinreichen Diät zu füttern. Sie argumentierten, dass, wenn die Aufgabe von CSE darin besteht, Cystein herzustellen, und die CSE-Spiegel bei der Huntington-Krankheit niedrig sind, eine Erhöhung der Cystein-Spiegel für Huntington-Mäuse hilfreich sein könnte.

Huntington-Mäuse, die Cystein sowohl im Futter als auch im Wasser erhielten, schnitten bei einigen im Labor verwendeten Messungen zur Annäherung an die Symptome der Huntington-Krankheit etwas besser ab. Wie menschliche Huntington-Patienten werden auch Huntington-Mäuse mit zunehmendem Alter etwas ungeschickt. Wir testen dies im Labor, indem wir sie auf einer rotierenden Stange gehen lassen, wie ein Holzfäller, bis sie herunterfallen.

In Snyders Test mit Cystein konnten normale Mäuse etwa 125 Sekunden auf der Stange laufen. Wie erwartet schnitten Huntington-Mäuse schlechter ab und blieben nur etwa 55 Sekunden auf der Stange. Die Huntington-Mäuse, die zusätzliches Cystein erhielten, schnitten besser ab und hielten fast 80 Sekunden lang durch.

Die spezielle Version der Huntington-Mäuse, die von Snyders Labor verwendet wurde, stirbt sehr früh – nach etwa 12-13 Wochen waren alle Huntington-Mäuse gestorben. Angesichts der Tatsache, dass die Lebensspanne einer normalen Maus etwa 2 Jahre betragen kann, sind dies sehr kranke Mäuse! Dies ist nützlich, da es Wissenschaftlern ermöglicht, Ideen schnell im Labor zu testen, aber es ist nicht wie die menschliche Huntington-Krankheit, bei der Menschen lange leben, bevor sie krank werden.

Mäuse, die mit zusätzlichem Cystein behandelt wurden, waren alle im Alter von 15 Wochen gestorben. Sie lebten also etwas länger als unbehandelte Mäuse, aber bei weitem nicht so lange wie Mäuse ohne Huntington-Krankheit.

Zusammenfassend führte die Gabe von zusätzlichem Cystein an ein schnell fortschreitendes Mausmodell der Huntington-Krankheit zu moderaten Verbesserungen.

Cystein, Cysteamin, was ist der Zusammenhang?

Raptor Pharmaceuticals, ein kleines Biotechnologieunternehmen, gab kürzlich die Ergebnisse einer Humanstudie mit einer Verbindung namens Cysteamin bekannt, die sehr stark nach Cystein klingt. Obwohl Cystein und Cysteamin Teile ihrer chemischen Strukturen teilen, sind es unterschiedliche Verbindungen. Es gibt jedoch interessante Daten aus einer früheren Mausstudie, die darauf hindeuten, dass die Fütterung von Mäusen mit einem Vorläufer von Cysteamin zu erhöhten Cystein-Spiegeln im Gehirn führt. Bist du noch dabei?

Die bisher ungetestete Idee ist, dass die in der Cysteamin-Humanstudie beobachteten positiven Effekte mit der Fähigkeit dieser Verbindung zusammenhängen, den Cystein-Spiegel im Gehirn zu erhöhen.

Diese Idee erfordert noch viel mehr Arbeit an Mäusen, bevor wir entscheiden können, was bei Menschen passiert, aber es ist eine faszinierende Hypothese, der Wissenschaftler mit Sicherheit nachgehen werden.

Komplexe Antwort auf eine einfache Frage

Es gibt immer mehrere Wege, spezifische Fragen in der Wissenschaft anzugehen – einige einfach, andere schwierig. Die aktuelle Studie macht einen wichtigen Vorschlag, nämlich dass eine reduzierte Aktivität des CSE-Proteins zu einem Mangel an der Aminosäure Cystein führt, was wiederum zum Absterben von Gehirnzellen bei der Huntington-Krankheit führt.

Bisher wurde diese Idee auf eine „einfache“ Weise getestet – indem Huntington-Mäusen zusätzliches Cystein verabreicht wurde, um zu sehen, ob es ihnen besser geht. Die Autoren arbeiten derzeit an der „schwierigen“ Methode, diese Frage anzugehen, nämlich genetische Tricks zu verwenden, um zusätzliche Kopien des CSE-Gens an Huntington-Mäuse zu liefern.

Angesichts der vielversprechenden Daten in der aktuellen Studie vermuten wir, dass dies die Mäuse verbessern sollte. Wir freuen uns also, eine weitere Verbindung zur Liste der Dinge hinzuzufügen, die Huntington-Mäuse etwas verbessern, bleiben aber vorsichtig bei der Interpretation dieser Ergebnisse, bis wir weitere Informationen aus diesen laufenden Studien haben.

Fazit: Sollten Huntington-Patienten aufgrund dieser Ergebnisse Cystein als Nahrungsergänzungsmittel einnehmen? Wir halten die bisher vorgelegten Beweise nicht für ausreichend und sind der Meinung, dass zusätzliche Maus- und Humanstudien erforderlich sind, bevor das Risiko es wert ist.

Mehr erfahren

• Originalstudie der Snyder-Gruppe in der Fachzeitschrift Nature (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• Pressemitteilung von Johns Hopkins über Snyders Erkenntnisse
• Weitere Informationen zu Cystein auf Wikipedia, einschließlich einer Beschreibung der Rolle des CSE-Proteins – Achtung, organische Chemie voraus!