Prana gibt Ergebnisse der Reach2HD-Studie zu PBT2 für die Huntington-Krankheit bekannt

Die Ergebnisse der Reach2HD-Studie, die entwickelt wurde, um das experimentelle Medikament PBT2 für frühe und mittlere Stadien der Huntington-Krankheit zu testen, liegen vor. Das Medikament scheint in den getesteten Dosen sicher und gut verträglich zu sein, aber wir haben große Bedenken hinsichtlich der Art und Weise, wie die Ergebnisse berichtet wurden.

Was ist PBT2?

Prana Biotechnology, ein australisches Arzneimittelentwicklungsunternehmen, arbeitet an der Entwicklung eines Medikaments namens PBT2 zur Anwendung bei der Huntington-Krankheit und der Alzheimer-Krankheit (AD). Das Unternehmen hat zuvor berichtet, dass das Medikament positive Auswirkungen in Tiermodellen der HK hat und dass es gut verträglich ist, wenn es menschlichen Studienteilnehmern verabreicht wird.

Das Medikament wirkt auf ungewöhnliche Weise, nämlich indem es die Wechselwirkung zwischen dem HK-verursachenden Huntingtin-Protein und dem Metall Kupfer im Gehirn reduziert. Kupfer ist in kleinen und gut regulierten Mengen entscheidend für die normale Funktion von Zellen. Tatsächlich ist Kupfer wichtig für unsere Zellen, um Energie zu produzieren, sodass wir ohne es große Schwierigkeiten hätten!

Aber bei Krankheiten wie HK und AD können Metalle wie Kupfer sowohl schädliche als auch nützliche Eigenschaften entwickeln. Einige Wissenschaftler glauben, dass dies zum frühen Zelltod von Zellen in den Gehirnen von Patienten mit diesen Krankheiten beitragen könnte.

Prana testete PBT2 in Maus- und Wurmmodellen der HK und fand heraus, dass es zu Verbesserungen bei einigen Krankheitsanzeichen dieser Tiere führte.

Was ist Reach2HD?

Angesichts günstiger Laborergebnisse mit Tiermodellen der Huntington-Krankheit beschloss Prana Biotechnology, PBT2 an Menschen mit HK zu testen. Sie arbeiteten mit klinischen Zentren unter der Leitung der Huntington Study Group in den USA und Australien zusammen, um eine Studie durchzuführen, die sie Reach2HD nannten.

Die Reach2HD-Studie umfasste 109 Patienten mit Huntington-Krankheit im frühen oder mittleren Stadium, die etwa 6 Monate lang teilnahmen. In dieser Zeit wurden sie zufällig einer von drei Gruppen zugeteilt: einer niedrigen Dosis PBT2, einer höheren Dosis PBT2 oder einer „Placebo“-Gruppe, die Placebo-Pillen ohne Wirkstoff erhielt. Weder die Patienten noch die Studienleiter wussten, wer den Wirkstoff erhielt und wer der Placebo-Gruppe zugeteilt war.

Diese Art von Studie – von Forschern als randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie bezeichnet – ist der Goldstandard für die Erprobung neuer Medikamente. Zu zwei Zeitpunkten – nach 3 und 6 Monaten – wurde allen Teilnehmern eine Reihe von Tests, einschließlich Gehirnscans und Blutproben, abgenommen.

Pranas Ankündigung

In einer Pressemitteilung kündigte Prana sehr beeindruckend klingende Ergebnisse der Studie an. Sie sagen, PBT2 sei „sicher und gut verträglich“ gewesen, habe „seinen primären Endpunkt erreicht“, habe „einen signifikanten Nutzen für die Kognition“ erbracht und Gehirnscan-Veränderungen „einen positiven Effekt nahelegen“.

Das klingt erstaunlich… fast zu gut, um wahr zu sein, tatsächlich.

Zuerst sollten wir uns daran erinnern, dass die Behauptungen in einer Pressemitteilung gemacht wurden, nicht in einer peer-reviewten wissenschaftlichen Publikation. Das bedeutet, dass die Behauptungen des Unternehmens noch nicht der erforderlichen Überprüfung unterzogen wurden, um von der wissenschaftlichen Gemeinschaft akzeptiert zu werden.

Schauen wir uns nun an, was jede der Behauptungen in der Praxis bedeutet. Zuerst müssen wir etwas über klinische Studien lernen.

Eine Phase-2-Studie

Regulierungsbehörden wie die FDA benötigen verschiedene Arten von Nachweisen zugunsten einer neuen Therapie, bevor sie diese für Patienten zulassen können. Zuerst müssen sie sicherstellen, dass das Medikament bei Menschen generell sicher ist, nachdem es zuvor in Tiermodellen getestet wurde. Dies wird in einer sogenannten Phase-1-Studie festgestellt, in der einige Freiwillige Dosen des Medikaments unter strenger Aufsicht einnehmen, um sicherzustellen, dass es keine unerwarteten Nebenwirkungen gibt.

Sobald wir festgestellt haben, dass das Medikament nicht hochgiftig ist, interessiert uns, ob das Medikament für Patienten sicher ist und ob es wirkt. Sogenannte Phase-2-Studien sind darauf ausgelegt, weiter festzustellen, ob ein Medikament sicher ist – dass es die Krankheit zum Beispiel nicht verschlimmert. Sie zielen auch darauf ab, eine Vorstellung davon zu bekommen, ob ein Medikament wirksam sein könnte.

Schließlich kann ein Medikament mit einer erfolgreichen Phase-2-Studie an einer größeren Patientengruppe getestet werden, um die in der kleineren Phase-2-Studie beobachteten positiven Effekte zu bestätigen. Diese Phase-3-Studien sind in der Regel die Grundlage eines Antrags, um ein Medikament für Patienten zugelassen und verkauft zu bekommen.

Reach2HD war eine Phase-2-Studie – die darauf abzielte, die Sicherheit des Medikaments festzustellen und eine erste Vorstellung davon zu bekommen, ob es einige Vorteile haben könnte. Pranas Aussage, dass PBT2 „seinen primären Endpunkt erreicht“ hat, bedeutet also lediglich, dass das Medikament sicher und gut verträglich war.

Warum wir Endpunkte brauchen

Zu testen, ob ein Medikament „wirksam“ ist oder nicht, kann eine Herausforderung sein. Bei der Huntington-Krankheit gehen viele Dinge schief. Patienten leiden unter Bewegungsproblemen, Denk- und Gedächtnisproblemen, Depressionen, Apathie, Gehirnschrumpfung und einer ganzen Reihe von Schwierigkeiten bei den Aktivitäten des täglichen Lebens. Welche dieser Symptome sollten wir anvisieren, wenn wir die HK bekämpfen wollen?

Was die Sache noch komplizierter macht, ist, dass es oft Dutzende verschiedener Möglichkeiten gibt, ein bestimmtes Merkmal zu messen. Zum Beispiel gibt es viele Möglichkeiten, Denkfähigkeiten oder „Kognition“ bei HK zu testen. Welche Messung sollten wir verwenden, um zu entscheiden, ob das Medikament wirkt?

Die Ziele, die ein Medikament in einer Studie erreichen muss, werden Endpunkte genannt. Ein sehr wichtiges Merkmal von Phase-2- und Phase-3-Studien ist, dass die Endpunkte im Voraus festgelegt werden müssen. Die Zielvorgaben dürfen sich nach Beginn der Studie nicht ändern. Andernfalls wird sich niemand darüber einigen können, ob die Studie ein Erfolg war.

Reach2HD hatte Sicherheit und Verträglichkeit als primären Endpunkt. Und tatsächlich verursachte das Medikament nicht zu viele Nebenwirkungen, und nicht zu viele Menschen setzten das Medikament ab.

Ein Patient, der die höhere Dosis einnahm, erlebte eine Verschlechterung seiner HK-Symptome nach Abschluss der Studie. Obwohl dies geschah, nachdem der Patient das Medikament abgesetzt hatte, entschieden die Forscher, dass der Effekt auf PBT2 zurückzuführen war, was eine wichtige Vorsichtsmaßnahme für zukünftige Studien darstellt.

Insgesamt sind die Nachrichten zur Sicherheit und Verträglichkeit für PBT2 gut.

Sekundäre Endpunkte

In einer klinischen Phase-2-Studie werden viele verschiedene Dinge gemessen, um ein umfassendes Bild davon zu geben, welche Aspekte der Krankheit durch das Medikament beeinflusst werden. Die Messungen, die die Studiendesigner für wichtig halten, werden sekundäre Endpunkte genannt. Auch diese werden im Voraus festgelegt, um spätere Verwirrung zu vermeiden.

Reach2HD hatte sieben sekundäre Endpunkte: Kognition; Motorik; funktionelle Fähigkeiten; Verhalten; globale Einschätzungen (ob sich die Menschen insgesamt besser fühlen); Blut- und Urintests; und Gehirnscans.

Darüber hinaus basierte jeder dieser Endpunkte auf vielen verschiedenen individuellen Tests. Zum Beispiel enthielt der kognitive Endpunkt acht verschiedene Denktests.

Wenn die Pressemitteilung also Erfolg beim Erreichen des kognitiven Endpunkts beansprucht, könnte man meinen, dass medikamentös behandelte Patienten bei allen acht Tests Verbesserungen gezeigt haben… oder vielleicht bei vier von acht?

Leider ist das nicht passiert. Es gab nur einen „signifikanten“ Unterschied bei einem der acht Tests – genannt „Trail Making B“. Dabei werden Buchstaben und Zahlen mit einem Bleistift gegen die Uhr verbunden. Keiner der anderen Tests war bei medikamentös behandelten Freiwilligen besser.

Es mag also technisch korrekt sein, dass Prana behauptet, ein kognitiver Endpunkt sei erreicht worden, kühlere Köpfe werden jedoch hinter die Schlagzeile blicken wollen und die sieben Tests berücksichtigen, die sich nicht verbessert haben.

Multiple Vergleiche

Menschen sind von Natur aus optimistisch – und HK-Familienmitglieder sind verzweifelt auf gute Nachrichten angewiesen. Aber es ist in der wissenschaftlichen Gemeinschaft generell verpönt, nur positive Ergebnisse zu berichten oder ihnen übermäßige Bedeutung beizumessen. Das liegt an dem, was wir das Problem der multiplen Vergleiche nennen.

Um dies zu verstehen, stell dir vor, du wirfst eine Münze. Wenn du eine Münze zehnmal wirfst und zehnmal Kopf bekommst, würdest du dich fragen, wie ehrlich diese Münze war! Aber wenn du eine Münze eine Million Mal wirfst, würdest du erwarten, mehrmals zehnmal Kopf hintereinander zu bekommen, irgendwo in den Millionen Würfen.

Einfach ausgedrückt: Je mehr Dinge du testest, desto wahrscheinlicher ist es, dass eines davon positive Ergebnisse zeigt, einfach durch Zufall. Deshalb sind wir skeptisch gegenüber dem einen kognitiven Test, der sich unter den acht getesteten verbessert hat.

In der Reach2HD-Studie warfen die Forscher ein sehr weites Netz aus – sie maßen 7 verschiedene Kategorien von HK-Problemen, jede mit mehreren verschiedenen Tests, und maßen letztendlich Dutzende verschiedener Dinge in allen 3 Personengruppen.

Tatsächlich wurden fast alle Tests für die sekundären Endpunkte durch das Medikament nicht verbessert.

Aus den bisher von Prana veröffentlichten begrenzten Daten ist nicht klar, wie sie mit dem Problem der multiplen Vergleiche umgegangen sind. Denk daran, bisher haben wir nur eine Pressemitteilung: Die vollständigen Ergebnisse wurden noch nicht peer-reviewed und veröffentlicht.

Es gibt gut etablierte mathematische Techniken zur Bewältigung des Problems, aber sie werden nicht immer korrekt angewendet, und es ist nicht klar, wie genau Prana mit diesem Problem in ihrer klinischen Studienanalyse umgegangen ist. Die Pressemitteilung sagt es nicht – aber das ist wirklich wichtig.

Was ist mit der funktionellen Verbesserung?

Pranas Pressemitteilung behauptet, PBT2 sei „mit einem günstigen Signal in der funktionellen Kapazität verbunden“ gewesen. Das sind doch gute Nachrichten, oder?

Ärzte verwenden das Wort „Funktion“, um zu beschreiben, wie Menschen in ihrem Alltag zurechtkommen. Dinge wie Arbeit, Hausarbeit, Finanzen und so weiter. Dies unterscheidet sich von den bereits erwähnten kognitiven Tests. Die Huntington-Krankheit verursacht einen stetigen Rückgang der Funktion, und es gibt eine Reihe gut etablierter Methoden, dies zu messen, indem die Funktion in eine Zahl umgewandelt wird, die über Gruppen hinweg verglichen werden kann.

Reach2HD verwendete zwei verschiedene Funktionsmaße sowie zwei Maße für das „globale“ Wohlbefinden, die eng mit der Funktion zusammenhängen.

Was war also dieses „günstige Signal in der funktionellen Kapazität“?

Was tatsächlich beobachtet wurde, war ein kleiner Unterschied in einem Wert – der totalen funktionellen Kapazität – bei Patienten, die die höhere Dosis des Medikaments erhielten, im Vergleich zu Placebo-behandelten Freiwilligen.

Wissenschaftler verwenden statistische Tests, um zu entscheiden, ob ein solcher Unterschied real ist oder zufällig entstanden ist. Wenn der Unterschied groß genug ist, besteht er den Test. Wenn nicht, fällt er durch, und die Wissenschaftler dürfen nicht sagen, dass es einen „signifikanten“ Unterschied gab.

Der Unterschied in den funktionellen Kapazitätswerten in Reach2HD kam nahe, aber bestand den statistischen Test nicht. Deshalb wurde der Ausdruck „günstiges Signal“ anstelle von „signifikantem Unterschied“ verwendet.

Diese Formulierung mag technisch korrekt sein, aber wir glauben nicht, dass sie hilfreich ist, um Ergebnisse HK-Patienten und -Familien genau zu vermitteln.

Darüber hinaus unterschieden sich der andere Funktionswert und die beiden Werte, die das globale Wohlbefinden widerspiegeln, nicht zwischen den Gruppen.

Man könnte argumentieren, dass das Verantwortliche hier, angesichts der Verzweiflung der HK-Familien nach guten Nachrichten, wäre zu sagen: „Es wurde keine allgemeine funktionelle Verbesserung festgestellt“.

Stattdessen entschied sich Prana, die grenzwertigen positiven Ergebnisse zu bejubeln, während die negativen heruntergespielt wurden.

Aber die Gehirnscans!

Die letzte Behauptung, die wir uns ansehen wollen, ist, dass PBT2 „die Atrophie des Hirngewebes in von der Huntington-Krankheit betroffenen Bereichen reduziert“ habe.

Einige Reach2HD-Freiwillige hatten zwei Gehirnscans, um die Gehirnschrumpfung oder „Atrophie“ zu messen, die HK-Patienten erleben. Reduzierte Atrophie klingt großartig! Aber was zeigten sie tatsächlich?

Ob du es glaubst oder nicht, die in der Pressemitteilung beschriebenen Atrophie-Ergebnisse basieren nur auf den Gehirnscans von zwei Patienten aus jeder Gruppe!

Wir sind wirklich erstaunt, dass diese Analyse mit einer so geringen Anzahl von Freiwilligen durchgeführt wurde. Und wir sind noch erstaunter, dass Prana dies als positives Ergebnis der Studie berichtet hat.

Zwei Personen aus jeder Gruppe sind bei Weitem nicht genug, um überhaupt zu verstehen, was mit der Atrophie geschieht. Es braucht typischerweise Dutzende von Freiwilligen, um eine Gehirnschrumpfung aufgrund von HK über sechs Monate hinweg überhaupt nachweisen zu können, geschweige denn den winzigen Unterschied zu messen, den ein Medikament bewirken könnte.

Die Behauptung, dass die Gehirnatrophie durch PBT2 reduziert wurde, ist durch die beschriebenen Daten eindeutig nicht belegt. Wir müssen auf eine Analyse des gesamten Datensatzes warten, bevor wir sehen, ob diese Behauptung tatsächlich wahr ist.

Diese kühne Behauptung ist ein weiterer Grund, warum wir die Pressemitteilung mit Skepsis und einer gewissen Enttäuschung betrachten.

Fazit und nächste Schritte

Wir denken, dass aus der Reach2HD-Pressemitteilung zwei Schlussfolgerungen sicher gezogen werden können.

Erstens, dass das Medikament sicher genug ist, um zu größeren Studien überzugehen.

Zweitens, dass die Behauptungen über kognitive, funktionelle und bildgebende Vorteile nicht durch genügend Beweise gestützt werden, um ihnen viel Vertrauen zu schenken.

Wir sind genauso begeistert wie jeder andere, wenn Medikamente HK-Patienten zugutekommen. Ihr bescheidener Autor zum Beispiel ist ein HK-Forscher und Forschungsfreiwilliger, der zufällig selbst die HK-Mutation trägt.

Um es klarzustellen: Wir sagen nicht, dass die Reach2HD-Pressemitteilung Unwahrheiten enthält. Aber unserer Meinung nach enthält sie Aussagen, die die positiven Aspekte der Studienergebnisse überbetonen, die negativen herunterspielen und wahrscheinlich falsche Hoffnungen bei HK-Familien wecken.

Wir sind alle für Hoffnung, aber wir hätten lieber vorsichtigen Optimismus als Hype und falsche Hoffnung.

Wir sind auch daran interessiert, eine größere Phase-3-Studie von PBT2 zu sehen. Aber zuerst fordern wir Prana und die HSG auf, die Studienergebnisse der ordnungsgemäßen wissenschaftlichen Prüfung einer peer-reviewten Publikation zu unterziehen, damit Forscher und HK-Familienmitglieder den vollständigen Datensatz einsehen und bewerten können.

In der Zwischenzeit empfehlen wir den HDBuzz-Lesern, sich für das Lesen zukünftiger Pressemitteilungen mit unseren Zehn goldenen Regeln zum Lesen einer wissenschaftlichen Nachricht zu wappnen.

Mehr erfahren

• Pressemitteilung von Prana, die die Ergebnisse der Reach2HD-Studie beschreibt
• Detailliertere Ergebnisse aus Pranas „Investoren-Telefonkonferenz“ bezüglich Reach2HD
• Manuskript, das den Erfolg von PBT2 in Tiermodellen der HK beschreibt
• HDBuzz-Artikel über die Grundlagen der Reach2HD-Studie
• HDBuzz-Artikel über die Tierdaten hinter PBT2
• Zehn goldene Regeln zum Lesen einer wissenschaftlichen Nachricht