Phosphodiesterase-Hemmer: Neue HD-Medikamente bald in Studien
CHDI und Pfizer kündigen vielversprechende Tierstudien und Pläne für eine Humanstudie mit einem Medikament an, das auf „Phosphodiesterasen“ abzielt.
Auf der diesjährigen HD-Therapiekonferenz kündigten Pfizer Pharmaceuticals und die CHDI Foundation große Pläne für neue HD-Medikamente an, die auf sogenannte „Phosphodiesterasen“ abzielen. Was ist so aufregend an diesen neuen Medikamenten, und wie sieht der Zeitplan aus, um sie den Menschen zugänglich zu machen?
Phospho-di-was?
Die meisten Menschen haben wahrscheinlich schon von dem Medikament Viagra gehört. Viele wären jedoch überrascht zu erfahren, dass die „kleine blaue Pille“ ursprünglich zur Behandlung von Bluthochdruck entwickelt wurde und erst während klinischer Studien entdeckt wurde, dass sie einige – ähm – unerwartete Nebenwirkungen hatte.
Viagra ist nur eines aus einer Reihe von Medikamenten, die Phosphodiesterase-Hemmer (ausgesprochen foss-foe-die-EST-er-ayze) genannt werden und zur Behandlung einer Reihe von Beschwerden wie Herzkrankheiten und Asthma eingesetzt wurden. Diese Medikamente wirken alle auf ähnliche Weise, haben aber sehr unterschiedliche Auswirkungen im Körper. Sie sind tatsächlich so variabel, dass ausgewählte Phosphodiesterase-Hemmer nun zur Behandlung von HD untersucht werden.
Um zu verstehen, wie Phosphodiesterase-Hemmer HD zugutekommen könnten, müssen wir zunächst etwas über Phosphodiesterasen selbst und ihre Funktionsweise in unserem Gehirn erfahren.
Neuronen müssen sich verbinden
Unsere Neuronen ermöglichen es uns zu denken und uns zu bewegen, indem sie viele Verbindungen mit anderen umliegenden Neuronen eingehen, die jeweils unterschiedliche Rollen bei der Erzeugung und Übermittlung von Nachrichten an unseren Körper spielen. Ein Neuron kann viele Tausende von Verbindungen bilden.
Nachrichten werden von einem Neuron zum anderen über chemische Signale, sogenannte Neurotransmitter, weitergegeben. Wie bei einem Staffellauf löst ein Neuron, das einen Neurotransmitter an ein anderes Neuron sendet, eine Reihe von Ereignissen aus, die das empfangende Neuron aktivieren und es darauf vorbereiten, die Nachricht weiterzugeben.
Neurotransmitter werden als „erste Botenstoffe“ bezeichnet, weil sie die erste Nachricht sind, die ankommt und signalisiert, dass ein anderes Neuron eine Nachricht abgefeuert hat. Innerhalb der Neuronen gibt es „zweite Botenstoffe“, darunter die Chemikalien zyklisches AMP und zyklisches GMP, die das Verhalten des empfangenden Neurons als Reaktion auf die erste Nachricht verändern.
Dieser Prozess könnte mit einem Postboten verglichen werden, der versucht, einen Brief zuzustellen. Wenn er an die Tür klopft, öffnet ein Kind, und der Postbote bittet das Kind, die Nachricht an seine Mutter weiterzugeben. In diesem Beispiel ist der Postbote der Neurotransmitter (oder erste Botenstoff), der die Nachricht von außerhalb des Hauses weitergibt, und das Kind (oder zweite Botenstoff) ist es, das die Nachricht von innen an seine Mutter weitergibt.
Die zweiten Botenstoffe zyklisches AMP und zyklisches GMP sind entscheidend für die Gehirnfunktion. Eine ihrer Wirkungsweisen besteht darin, Gene durch ihre Interaktion mit „Transkriptionsfaktoren“ zu aktivieren und zu deaktivieren.
Obwohl ein Neurotransmitter-Schub sehr kurz ist, kann er durch die Veränderung der Spiegel von zyklischem AMP und zyklischem GMP innerhalb der Zelle einen bleibenden Eindruck auf ein Neuron hinterlassen, indem er mit Transkriptionsfaktoren interagiert und Gene an- oder abschaltet.
Um zu wachsen und zu lernen, müssen Neuronen entsprechend den Nachrichten, die sie empfangen, geformt und modelliert werden. Die Signalübertragung durch zweite Botenstoffe ist sehr wichtig für das alltägliche Lernen und Gedächtnis. Gene, die durch erhöhte Konzentrationen von zweiten Botenstoffen aktiviert werden, bewirken, dass Verbindungen zu anderen Neuronen gestärkt oder verloren gehen. Diese Flexibilität in der Stärke der Verbindungen zwischen Neuronen ermöglicht die Bildung neuer Erinnerungen und das Erlernen neuer Aufgaben.
„CHDI und Pfizer haben enorme Arbeit an Tieren geleistet, um zu beweisen, dass dieses Medikament interessante Dinge bewirkt. Sie haben auch einen sehr verantwortungsvollen und schnellen Weg zur klinischen Erprobung aufgezeigt, um zu sehen, ob das Medikament das tut, worauf wir alle hoffen – eine wirksame Behandlung für HD.“
Die richtigen Spiegel von zyklischem AMP und zyklischem GMP zu haben, ist offensichtlich sehr wichtig. Neuronen, die Signale nicht richtig empfangen und interpretieren können, verlieren ihre Verbindungen, was zu ihrem Absterben führen kann.
Was ist mit Phosphodiesterasen im Gehirn?
Und so kommen wir schließlich zur wichtigen Aufgabe der Phosphodiesterasen. Phosphodiesterasen deaktivieren zyklisches AMP und zyklisches GMP, indem sie deren chemische Struktur aufbrechen.
Da Phosphodiesterasen die Signale der zweiten Botenstoffe dämpfen, ermöglichen Medikamente, die Phosphodiesterasen blockieren – Phosphodiesterase-Hemmer – den Aufbau von mehr zyklischem AMP und zyklischem GMP, wodurch deren Botschaft verstärkt wird.
Normalerweise ist es gut, Phosphodiesterasen in unserem Gehirn aktiv zu haben – zu viel zyklisches AMP und zyklisches GMP würde zu einer Überstimulation der Neuronen führen. Und wenn es um Chemikalien im Gehirn geht, müssen wir immer ein feines Gleichgewicht bewahren.
Das Striatum, verzerrte Botschaften und neue Hoffnung
In HD-Mausmodellen haben Forscher festgestellt, dass die Spiegel von zyklischem AMP im Striatum niedriger sind als bei normalen Mäusen. Das könnte erklären, warum diese Hirnregion besonders empfindlich auf die Auswirkungen der Huntington-Krankheit reagiert.
Obwohl Neurotransmitter möglicherweise die richtigen Nachrichten an anfällige Zellen eines von HD betroffenen Gehirns senden, könnten niedrige Spiegel von zweiten Botenstoffen bedeuten, dass diese Zellen die Informationen nicht korrekt interpretieren können.
Ein Team von Wissenschaftlern bei CHDI, unter der Leitung von Dr. Vahri Beaumont, ist sehr daran interessiert, die neuronale Kommunikation zu messen. Anstatt darauf zu warten, dass Neuronen absterben, so ihre Argumentation, ist es besser, Tests für Veränderungen in der Art und Weise zu entwickeln, wie Neuronen miteinander kommunizieren.
In Zusammenarbeit mit Spezialisten für die Messung der Kommunikation zwischen Neuronen haben Beaumont und ihr Team Tests entwickelt, die die Kommunikation zwischen Neuronen genau messen. Nachdem sie diese Tests etabliert hatten, zeigten sie, dass die Kommunikation zwischen Neuronen in HD-Gehirnen deutlich verändert ist, insbesondere im Striatum – der Hirnregion, die bei HD am anfälligsten ist.
Ihre konsistente Feststellung ist, dass anfällige Neuronen im Striatum von HD-Mäusen „ruhelos“ und zu erregbar sind.
Neue Humanstudie mit Medikamenten in Vorbereitung
Um dieser Übererregbarkeit entgegenzuwirken, startete CHDI eine Zusammenarbeit mit Pfizer, dem internationalen Pharmariesen. Pfizer verfügt über gut entwickelte Medikamente, die als Phosphodiesterase-Hemmer wirken, einschließlich Viagra, und hat daher viel Erfahrung, die sich als nützlich erweisen könnte, um dieses Problem zu lösen.
Eines der Phosphodiesterase-Hemmer-Medikamente von Pfizer, genannt TP-10, blockiert eine bestimmte Form von Phosphodiesterase, die in höheren Konzentrationen in Hirnbereichen vorkommt, die bei HD anfällig sind.
Als HD-Mäuse mit TP-10 behandelt wurden, waren die Ergebnisse sehr ermutigend. Die Forscher beobachteten nicht nur einen allgemeinen Nutzen für die motorischen Fähigkeiten der Mäuse, sondern auch einen geringeren Neuronenverlust im Striatum.
Auf der jährlichen HD-Therapiekonferenz kündigten Pfizer und CHDI ihre gemeinsamen Bemühungen an, TP-10 und ein verwandtes Medikament am Menschen zu testen. Sie schließen derzeit Tierstudien ab und planen mehrere Pilotstudien am Menschen in den Jahren 2012 und 2013.
Diese Vorstudien sind wichtig, um sicherzustellen, dass die Medikamente dorthin gelangen, wo sie sollen, und dass sie dort ihre beabsichtigte Wirkung entfalten. Wenn alles nach Plan läuft, ist Ende 2013 mit einer 6-monatigen Humanstudie zu rechnen, die darauf abzielt, die Wirksamkeit dieser Medikamente bei HD-Patienten zu beweisen.
Dies ist eine sehr aufregende Entwicklung. CHDI und Pfizer haben enorme Arbeit an Tieren geleistet, um zu beweisen, dass dieses Medikament interessante Dinge bewirkt. Sie haben auch einen kurzen, aber sinnvollen Weg zur klinischen Erprobung aufgezeigt, um zu sehen, ob das Medikament das ist, worauf wir alle hoffen – eine wirksame Behandlung für HD.
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