Mutierte Hefe beleuchtet entscheidendes CAG-lesendes Protein
Eine neue Aufgabe für ein DNA-lesendes Protein namens SPT4 – die Kontrolle des Gleichgewichts von mutiertem und gesundem Huntingtin-Protein
Eine Studie an Hefe hat ein DNA-lesendes Protein namens SPT4 als möglichen Regulator der Aktivität CAG-haltiger Gene identifiziert. Da die Huntington-Krankheit durch ein Gen mit einer langen CAG-Sequenz verursacht wird, könnte dies wichtig sein, um zu verstehen, wie das HD-Gen funktioniert.
CAG und HD
Die genetische Anomalie, die die Huntington-Krankheit verursacht, ist eine ungewöhnlich lange Sequenz der chemischen Buchstaben C, A und G am Anfang des Huntingtin-Gens. Die Huntington-Krankheit tritt auf, wenn eine der beiden Genkopien einer Person 36 oder mehr Wiederholungen aufweist.
Die ungewöhnlich lange CAG-Sequenz weist Zellen an, ein Protein mit mehr ‚Glutamin‘-Bausteinen als normal zu produzieren. Zu viele Glutamine machen das Protein fehlerhaft und schädlich für Neuronen. Eine der Hauptaufgaben von HD-Forschern ist es, herauszufinden, warum dies der Fall ist.
Biologen verwenden den Buchstaben Q, um Glutamin-Bausteine darzustellen – daher werden Proteine mit vielen Glutaminen hintereinander als PolyQ-Proteine bezeichnet.
Nun haben die in der Fachzeitschrift Cell veröffentlichten Ergebnisse einer internationalen Wissenschaftlergruppe die Bedeutung eines Proteins namens SPT4 für die Art und Weise hervorgehoben, wie Zellen CAG-haltige Gene wie Huntingtin ablesen. Die Arbeit hat unser Verständnis davon verbessert, wie sich das HD-Gen verhält, aber es ist noch viel mehr Forschung nötig, bevor dies zu einer Behandlung für HD führen könnte.
Hefe: schnell erkannt, schnell gelöst
Hefe ist vielseitig einsetzbar. Es ist bekannt, dass sie zur Herstellung von Brot und Bier verwendet wird, aber Sie wissen vielleicht nicht, dass sie auch für die Erforschung genetischer Krankheiten nützlich ist. Das Studium genetischer Variationen ist einfacher, wenn man Tausende oder Millionen von Varianten züchten kann, anstatt eine viel kleinere Anzahl von Mäusen oder Menschen zu untersuchen.
Die Forscher unter der Leitung von Tzu-Hao Cheng von der National Yang-Ming Universität, Taiwan, wollten herausfinden, ob es Hefestämme gab, die sich besser vor den Auswirkungen großer CAG-Wiederholungen in ihrer DNA schützen konnten.
Also fügten sie den Hefezellen ein neues Gen hinzu – ein Gen mit vielen CAGs. Mithilfe einer farbverändernden chemischen Reaktion konnten sie sehr schnell erkennen, welche Zellen mit der langen CAG-Sequenz zurechtkamen.
Sie testeten 180.000 verschiedene Hefestämme. Bei einem Stamm zeigte die Farbänderung an, dass die Zellen etwas getan hatten, um die Auswirkungen des abnormalen PolyQ-Proteins zu überwinden. Sie fanden heraus, dass dieser Stamm eine neue Mutation in einem anderen Gen aufwies – dem Gen, das Zellen anweist, ein Protein namens SPT4 herzustellen.
Transkriptionsfaktoren
„Als Supt4h ausgeschaltet wurde, verringerte sich die Produktion von mutiertem Huntingtin, während ’normales‘ Huntingtin unbeeinflusst blieb.“
SPT4 ist ein sogenanntes Transkriptionsfaktor-Protein – eine molekulare Maschine, die direkt steuert, welche Gene in einer Zelle an- oder abgeschaltet werden. Es ist also sinnvoll, dass eine Mutation im SPT4-Gen die Menge des produzierten PolyQ-Proteins veränderte.
SPT4 und CAG
Die Forscher züchteten als Nächstes gezielt einen Hefestamm, dem das SPT4-Gen fehlte, um zu sehen, was passieren würde, wenn der Zelle SPT4 vollständig fehlte. Sie fanden heraus, dass diese Zellen weniger des PolyQ-Proteins produzierten.
Da sie sich fragten, ob dies bedeutete, dass SPT4 den Zellen half, PolyQ-Protein herzustellen, untersuchten die Forscher genau, wie die DNA-lesende Maschinerie mit der DNA in den Zellen interagierte. Sie fanden heraus, dass, wenn SPT4 fehlte, die Gen-lesende Maschinerie weniger wahrscheinlich an die DNA an CAG-Wiederholungssequenzen gebunden war.
Daraus schlossen sie, dass SPT4 dafür verantwortlich sein könnte, die DNA-lesende Maschinerie zu Genen zu lenken, die viele CAGs enthalten.
Was ist mit HD?
Wenn SPT4 am Ablesen von CAG-Wiederholungen in Hefe beteiligt ist, bedeutet das, dass es an der Huntington-Krankheit beteiligt ist?
Zunächst züchtete Chengs Team Neuronen in einer Petrischale aus einem HD-Mausmodell. Diese Neuronen produzieren das mutierte Huntingtin-Protein. Sie verwendeten eine Gen-Silencing-Technik namens RNAi, um das SPT4-Gen ‚auszuschalten‘. Bei Mäusen und Menschen wird es ‚Supt4h‘ genannt. Nicht besonders eingängig, aber so sind Genetiker eben.
Als das Supt4h-Gen ausgeschaltet wurde, fanden die Forscher heraus, dass die Produktion von mutiertem Huntingtin verringert war – aber die Produktion von ’normalem‘ Huntingtin unbeeinflusst blieb.
Was bedeutet das für Medikamente?
Wenn SPT4 (oder Supt4h) daran beteiligt ist, zu kontrollieren, wie viel mutiertes Huntingtin Neuronen produzieren, könnten seine Kräfte genutzt werden, um HD zu bekämpfen?
Wie wir bereits berichtet haben, ist das Stilllegen des Huntingtin-Gens ein wichtiger Ansatzpunkt für HD-Forscher. Das bedeutet, Medikamente zu verwenden, um Zellen anzuweisen, weniger des Huntingtin-Proteins zu produzieren. Idealerweise könnten wir nur das mutierte Protein ausschalten, während das normale unberührt bliebe. Solche Gen-Silencing-Medikamente herzustellen und zu testen, ist schwierig.
Alles, was uns hilft zu verstehen, wie das HD-Gen funktioniert, könnte nützlich sein, wenn es darum geht, das Gen stillzulegen.
Weitergedacht, wenn wir die Auswirkungen des Ausschaltens des Supt4h-Gens nachahmen könnten, könnte dies ein Ansatzpunkt sein, um die Spiegel des mutierten Proteins zu reduzieren.
Im Moment ist das ein weniger attraktiver Ansatz als das direkte Stilllegen des HD-Gens, da Supt4h andere Gene als das Huntingtin-Gen kontrolliert und auch Effekte hat, die über die Kontrolle der Genaktivität hinausgehen – was unerwünschte Nebenwirkungen verursachen könnte. Derzeit gibt es auch keine Medikamente zur Kontrolle von Supt4h.
Im Moment ist diese Forschung wahrscheinlich am besten als eine interessante neue Erkenntnis über die Funktionsweise des HD-Gens zu betrachten – und die Untersuchung dieses neuen Ansatzes könnte sich langfristig als nützlich erweisen, vielleicht als eine Möglichkeit, direkte Gen-Silencing-Techniken zu ‚optimieren‘ oder zu verbessern.
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