Gen-stummschaltende Medikamente mit Exosomen ins Gehirn „einschleusen“

Viele neue Medikamente scheitern, weil sie nicht ins Gehirn gelangen können – ein großes Hindernis bei der Entwicklung neuer Behandlungen für die Huntington-Krankheit. Nun haben Forscher Exosomen – winzige Bläschen, die von einigen Zellen auf natürliche Weise produziert werden – genutzt, um Gen-stummschaltende Medikamente über die Blut-Hirn-Schranke zu „schleusen“.

Die Blut-Hirn-Schranke

Es wird gesagt, dass das menschliche Gehirn das komplexeste Objekt im Universum ist. Diese Komplexität macht den Menschen als Spezies einzigartig und jeden von uns als Individuum einzigartig. Aber das hat seinen Preis: Um zu funktionieren, muss das Gehirn eine sehr strenge Kontrolle über seine eigene Umgebung aufrechterhalten – winzige Änderungen in Temperatur, Blutfluss und den Chemikalien, die es herein- und herauslässt, können große Veränderungen in der Gehirnfunktion verursachen.

Die Blut-Hirn-Schranke ist eine Möglichkeit, wie das Gehirn sich vor der sich ständig verändernden Außenwelt schützt. Die Schranke besteht aus speziellen Verstärkungen der Wände von Blutgefäßen im Gehirn. Viele Chemikalien können aus dem Magen in den Blutkreislauf aufgenommen werden, aber kaum welche können aus dem Blut ins Gehirn gelangen – wegen der Blut-Hirn-Schranke.

Das Problem der Wirkstoffabgabe

Während sie für uns als Spezies gut sein mag, ist die Blut-Hirn-Schranke ein Albtraum für „Wirkstoffjäger“. Das bedeutet, dass Medikamente, die im Labor gut wirken, oft überhaupt nicht wirken, wenn sie an Menschen getestet werden – eine bekannte Quelle der Frustration für jeden, der die Medikamentenforschung zur Huntington-Krankheit verfolgt.

Es gibt bereits verschiedene Tricks, die ausprobiert werden können, um ein Medikament ins Gehirn zu bringen, aber keiner davon ist perfekt. Eine Möglichkeit ist, das Medikament chemisch zu verändern, damit es die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann, aber eine solche Veränderung kann die Wirksamkeit der Medikamente im Gehirn verringern. Eine andere Taktik ist, das Medikament direkt ins Gehirn oder in die umgebende Flüssigkeit zu injizieren – aber das erfordert eine potenziell gefährliche Gehirnoperation, und das Medikament könnte sich immer noch nicht im gesamten Gehirn ausbreiten. Viren können verwendet werden, um die Ausbreitung von Medikamenten zu unterstützen, können aber eigene Probleme mit sich bringen, wie die Aktivierung des Immunsystems.

Alles in allem sind die Wirkstoffabgabe und die Blut-Hirn-Schranke große Probleme für Wissenschaftler, die an Krankheiten arbeiten, die das Gehirn betreffen.

Exosomen

Bühne frei für Exosomen. Exosomen sind winzige Partikel, die von einigen Zellen auf natürliche Weise produziert werden. Sie werden verwendet, um Chemikalien an andere Zellen zu übertragen. Um Exosomen zu produzieren, „quetscht“ die Zelle ein Stück ihrer Membran ab und schneidet es dann ab, ein bisschen wie ein kleines Bläschen, das aus einem größeren Bläschen entsteht.

Zellen können die Exosomen mit Fracht beladen, und die Exosomen können diese Fracht in eine Zelle liefern, der sie später begegnen. Wenn wir sagen, dass Exosomen winzig sind, meinen wir das ernst – sie sind über tausendmal kleiner als die Breite eines menschlichen Haares.

Wie könnten Exosomen uns also helfen, Medikamente über die Blut-Hirn-Schranke zu bringen? Diese winzigen Bläschen können über die Blut-Hirn-Schranke „schweben“, daher hatte Dr. Matthew Wood von der Universität Oxford die Idee, Exosomen zur Verabreichung von Gen-stummschaltenden Medikamenten an das Gehirn zu verwenden.

Gen-stummschaltende Medikamente

Unser HDBuzz-Primer zum Gen-Silencing gibt Ihnen den vollständigen Überblick über das Gen-Silencing bei der Huntington-Krankheit. Einfach ausgedrückt, beinhaltet Gen-Silencing die Herstellung von Medikamenten, die aus speziell entwickelten Botenmolekülen bestehen, die den Zellen sagen, ein bestimmtes Protein nicht herzustellen. Im Falle von HD wäre das das Huntingtin-Protein. Ein Ansatz zum Gen-Silencing wird RNA-Interferenz oder RNAi genannt.

Gen-Silencing hat großes Potenzial, Gehirne vor den Auswirkungen der Huntington-Krankheitsmutation zu schützen. Aber die Blut-Hirn-Schranke ist ein großes Problem für RNAi-Medikamente – wenn sie durch Injektion in den Blutkreislauf verabreicht werden, gelangen sie nicht ins Gehirn. Selbst wenn sie direkt ins Gehirn injiziert werden, breiten sie sich nicht sehr weit aus.

Exosomen zur Verabreichung von RNAi-Medikamenten nutzen

Wie jedes Paket braucht eine Medikamentenlieferung drei Dinge: einen Behälter, eine Zieladresse und eine Fracht.

Woods Team begann mit dem Behälter – den Exosomen. Sie richteten eine Exosomen-Produktionslinie ein, indem sie aus Mäuseknochenmark gereinigte Zellen, sogenannte dendritische Zellen, verwendeten. Dendritische Zellen produzieren auf natürliche Weise viele Exosomen und können unter dem Radar des Immunsystems bleiben, was hoffentlich bedeutet, dass ihre Exosomen ähnlich unauffällig sein werden. Das Team züchtete die dendritischen Zellen im Labor, sammelte und reinigte dann die Exosomen.

Als Nächstes mussten die Forscher die Exosomen mit einer „Zieladresse“ versehen, die sicherstellen würde, dass sie dorthin gelangten, wo sie benötigt wurden. Um Hirngewebe anzupeilen, veränderten sie die dendritischen Zellen genetisch, sodass diese ein Protein des Tollwutvirus produzierten. Da Tollwut sehr gut darin ist, das Gehirn anzupeilen, sollten die von diesen veränderten Zellen produzierten Exosomen gut daran sein, sich an Gehirnzellen anzuheften.

Schließlich mussten die Forscher die Exosomen mit Fracht beladen. Dies taten sie, indem sie die Exosomen mit einem RNAi-Molekül mischten und die Mischung mit genau der richtigen Menge Strom „beschossen“. Dadurch nahmen die Exosomen die Wirkstoffmoleküle auf.

Nachdem Behälter, Adresse und Fracht vorhanden waren, testete Woods Team ihre RNAi-liefernden Exosomen an Gehirnzellen im Labor und stellte fest, dass sie das Medikament erfolgreich an die richtigen Zellen lieferten und das richtige Gen ausschalteten. Aber würden sie in lebenden Tieren wirken?

Kurz gesagt – ja. Als sie in den Blutkreislauf von Mäusen injiziert wurden, erwiesen sich die Exosomen als ziemlich sicher und verursachten, wie erhofft, keine schlechte Immunreaktion. Auch das Zielsystem funktionierte gut. Exosomen, die auf das Gehirn ausgerichtet waren, rasten über die Blut-Hirn-Schranke und schalteten das richtige Gen am richtigen Ort aus, wobei sie andere Organe vermieden, selbst wenn ihre RNAi-Fracht auch Gene an anderer Stelle hätte ausschalten können.

Der eigentliche Test kam, als die Exosomen verwendet wurden, um ein RNAi-Medikament zu liefern, das darauf abzielte, ein krankheitsverursachendes Gen auszuschalten. Es war nicht das Huntingtin-Gen, das sie wählten, sondern ein Gen, das an der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit beteiligt ist und BACE1 genannt wird. Sie wählten BACE1, weil die Reduzierung seiner Aktivität wahrscheinlich vor Alzheimer schützt, aber bisher können alle Medikamente, die auf BACE1 wirken, die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden.

Auch hier zeigten die Exosomen eine gute Leistung. Als sie in den Blutkreislauf injiziert wurden, erreichten sie das Gehirn, schalteten das Gen aus und reduzierten sogar die Spiegel des Amyloid-Proteins, das sich in von Alzheimer betroffenen Gehirnen ansammelt.

Zusammenfassung

Alles in allem fügt diese Forschung ein wichtiges neues Puzzleteil zum Gen-Silencing hinzu. Bisher wurde die Exosomen-Verabreichung nicht in einem Modell der Huntington-Krankheit getestet, und sie muss gründlich getestet werden, um sicherzustellen, dass sie sicher ist, bevor sie an Menschen ausprobiert werden kann.

Aber die Idee, ein Gen-stummschaltendes Medikament in den Blutkreislauf zu injizieren und zu wissen, dass es die Blut-Hirn-Schranke überwinden und sich im gesamten Gehirn ausbreiten wird, ist sehr verlockend. HD-Forscher werden ihre Aufmerksamkeit zweifellos auf Exosomen richten, als eine mögliche Methode, um Gen-Silencing für Patienten mit Huntington-Krankheit Realität werden zu lassen.

Mehr erfahren

• Artikel in Nature Biotechnology von Wood und Kollegen (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• Dr. Woods Homepage an der Universität Oxford