Wenn die DNA-Reparatur aus dem Ruder läuft: Wie eine kleine Veränderung in FAN1 die Huntington-Krankheit beschleunigen kann

Zwei Forschungsteams haben aufgedeckt, wie eine kleine Veränderung in FAN1, einem DNA-Reparaturprotein, die Huntington-Krankheit (HD) beschleunigen kann. In der Fachzeitschrift Nature Communications zeigen sie, wie eine einzige Mutation, von der bekannt ist, dass sie den Beginn der Symptome beeinflusst, FAN1 daran hindert, richtig zu arbeiten. Dies scheint es den Zellen zu erschweren, schädliche DNA-Veränderungen in Schach zu halten. Schauen wir uns an, was sie gefunden haben.

DNA-Reparatur und Wiederholungserweiterungen in HD

Unser genetisches Material in Schach zu halten, ist eine ständige Aufgabe für die Zellen unseres Körpers. Unsere DNA steht unter ständigem Stress durch alle Arten von Schäden, angefangen von UV-Schäden durch die Sonne bis hin zur Korrektur von molekularen Fehlern, um sicherzustellen, dass keine neuen Mutationen entstehen, und die Zellen verlassen sich auf ein Netzwerk von Reparaturproteinen, um Probleme zu beheben, bevor sie Schaden anrichten.

Die Rolle dieser DNA-Reparaturspieler hat sich bei HD als wichtig erwiesen. Insbesondere haben viele verschiedene Forscherteams gezeigt, dass die C-A-G DNA-Buchstabenwiederholungsregion des HTT-Gens in einigen Zelltypen im Laufe der Zeit immer länger werden kann. Es wird angenommen, dass diese sogenannte somatische Instabilität oder somatische Expansion eine zentrale Rolle dabei spielt, wie früh und wie schwer die Krankheit auftritt.

FAN1 ist eines von mehreren Proteinen, die bei der Verwaltung dieser sich wiederholenden DNA-Sequenzen helfen und in der Regel verhindern, dass sie sich mit der Zeit ausbreiten. Ein weiterer wichtiger Akteur in diesem Reparaturprozess ist PCNA, ein Protein, das wie ein Nebendarsteller agiert und den Hauptakteuren, einschließlich Proteinen wie FAN1, dabei hilft, während der DNA-Reparatur im Plan zu bleiben.

Die R507H-Mutation in FAN1

Im Allgemeinen gilt: Je länger die CAG-Nummer ist, desto früher treten die Symptome von HD auf. Wir wissen jedoch auch, dass bei zwei Menschen mit der exakt gleichen CAG-Zahl die ersten Symptome Jahrzehnte auseinander liegen können. Das liegt zum Teil an so genannten genetischen Modifikatoren: andere DNA-Veränderungen im Genom, abgesehen von der HD-Mutation, die mit Unterschieden beim Beginn der Symptome verbunden sind.

Einige Menschen mit HD tragen eine bestimmte Veränderung im FAN1-Protein, die sogenannte R507H-Mutation. Dies mag zwar wie ein verwirrender Code erscheinen, aber die Buchstaben und Zahlen lassen die Forscher genau wissen, wo und was die Veränderung ist, wie die Seiten- und Zeilennummern in einem Skript – an der 507. Stelle innerhalb von FAN1 ist ein „R“ Proteinbaustein gegen ein „H“ ausgetauscht.

Diese Änderung mit nur einem Buchstaben verändert nur einen Baustein in einem Protein mit mehr als 1.000 Bausteinbuchstaben oder Aminosäuren. Obwohl es sich nur um eine kleine Veränderung handelt, neigen Menschen, die diese FAN1-Variante in sich tragen, dazu, viel früher Symptome zu entwickeln, als allein aufgrund ihrer CAG-Nummer zu erwarten wäre. Bis jetzt war der Grund für diese Verbindung nicht gut verstanden.

Mit Hilfe leistungsstarker Mikroskope konnten die Forscher sichtbar machen, wie FAN1 normalerweise an PCNA bindet. Diese Bindung ermöglicht es FAN1, sich richtig auf der DNA zu positionieren, um seine Reparaturarbeit zu verrichten. Die Mutation R507H schwächt jedoch diese Interaktion, so dass FAN1 nicht mehr in der Lage ist, sich an PCNA zu halten und während der Reparatur an Ort und Stelle zu bleiben.

Ein genauerer Blick auf die Konsequenzen

Beide Studien untersuchten die Auswirkungen der R507H-Mutation im Detail. Die eine stellte fest, dass die Fähigkeit von FAN1, die Schleifen zu schneiden, die sich in CAG-Wiederholungen in der DNA bilden, reduziert zu sein schien. Die andere deutet darauf hin, dass der gesamte FAN1-PCNA-DNA-Komplex weniger stabil und weniger effektiv bei der DNA-Reparatur ist, wenn die R507H-Mutation vorhanden ist.

Diese DNA-Schleifen werden auch als Extrusionen bezeichnet, da sie ungeschickt aus der DNA-Helix herausragen, wie eine Bühnenrequisite, die nicht an ihrem Platz ist. Diese Ausstülpungen bilden sich in der Regel in Regionen mit vielen Wiederholungen, wie dem CAG-Trakt im Huntingtin-Gen. Je länger sie sind, desto unhandlicher werden sie. Wenn sie nicht ordnungsgemäß repariert werden, können sie zu weiteren Ausdehnungen führen, wodurch sich die Symptome der Huntington-Krankheit mit der Zeit verschlimmern.

Warum das wichtig ist

Diese Ergebnisse bieten eine Erklärung dafür, warum die R507H-Mutation mit einem früheren Ausbruch der Huntington-Krankheit verbunden sein könnte: Die Mutation stört die Reparaturaktivität von FAN1, was zu einer schnelleren Anhäufung schädlicher DNA-Veränderungen und einer stärkeren somatischen Expansion führen kann. Insgesamt könnte dies erklären, warum dieser genetische Modifikator das Auftreten von HD-Symptomen beschleunigt.

Diese detaillierten Einblicke in die Art und Weise, wie FAN1 bei einigen Menschen mit Huntington aus dem Ruder laufen kann, vertiefen nicht nur unser Verständnis der Krankheit, sondern eröffnen auch neue Wege für die Behandlung. Indem sie die genaue Rolle von FAN1 in der Pathologie der Huntington-Krankheit herausfinden, können die Forscher nach Möglichkeiten suchen, die korrekte Reparaturfunktion wiederherzustellen, zum Beispiel durch die Entwicklung von Therapeutika, die die FAN1-PCNA-Interaktion stabilisieren, oder durch die Erhöhung des FAN1-Spiegels.

Und es gibt bereits Unternehmen, die genau das tun! Harness Therapeutics zum Beispiel arbeitet an der Entwicklung spezieller DNA-Moleküle, so genannter Antisense-Oligonukleotide oder ASOs, die die Produktion von FAN1 ankurbeln sollen, mit dem Ziel, die C-A-G-Wiederholung zu verkürzen.

Während sich ein Großteil der therapeutischen Forschung im Bereich der Huntington-Krankheit auf die Senkung des schädlichen Huntingtin-Proteins konzentriert hat, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Stärkung der natürlichen DNA-Reparaturprozesse der Zelle einen weiteren Weg zur Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit bieten könnte. Vielleicht könnte dies eines Tages zusammen mit der Huntingtin-Senkung angewendet werden. Je mehr Ansätze wir erforschen, desto größer sind die Chancen, eine wirksame Therapie für HD zu finden.

Und schließlich könnte die Erkennung dieser Mutation bei Menschen mit Huntington in Zukunft helfen, die Behandlungsstrategien anzupassen, was auf eine Zeit hinweisen könnte, in der Therapien auf der Grundlage der genetischen Veranlagung jedes Einzelnen verschrieben werden.

Vorwärts bewegen

Dank dieser beiden neuen Studien haben wir nun ein klareres Bild davon, wie eine kleine Veränderung in FAN1 das Gleichgewicht kippen und das Fortschreiten von HD beschleunigen kann. Diese Erkenntnisse waren nur möglich dank der Großzügigkeit von HD-Familien auf der ganzen Welt, die Proben zu den großen genetischen Studien beigesteuert haben, die diese Variante erstmals identifiziert haben.

Mit weiterer Forschung könnten wir eines Tages in der Lage sein, diese Verschiebung zu korrigieren oder zu kompensieren, um Menschen mit HD ein gesünderes und längeres Leben zu ermöglichen.

Zusammenfassung

• FAN1 ist eines von mehreren DNA-Reparaturproteinen, die dazu beitragen, sich wiederholende DNA-Sequenzen in Schach zu halten.
• Eine spezifische Veränderung in FAN1, genannt R507H, scheint seine Fähigkeit zur Interaktion mit PCNA, einem anderen wichtigen Reparaturprotein, zu verringern.
• Diese Störung scheint es den Zellen zu erschweren, die CAG-Wiederholungen im Huntingtin-Gen zu verwalten, was den Ausbruch der Huntington-Krankheit möglicherweise beschleunigt.
• Das Verständnis dieses Prozesses öffnet die Tür zu neuen therapeutischen Strategien, wie der Stabilisierung von DNA-Reparaturwegen.
• Diese Erkenntnisse wurden dank der HD-Familien auf der ganzen Welt möglich, deren Beiträge zu genetischen Studien die Entdeckung dieser Mutation ermöglichten.

Erfahren Sie mehr:

„Eine FAN1-Punktmutation, die mit einem beschleunigten Fortschreiten der Huntington-Krankheit assoziiert ist, verändert die PCNA-vermittelte Anordnung auf der DNA“ (open access).

„Strukturelle und molekulare Grundlagen der PCNA-aktivierten FAN1-Nukleasefunktion bei der DNA-Reparatur“ (open access).