Unbesungene Helden: Könnten Gliazellen die Huntington-Krankheit behandeln?

Neue Forschungsergebnisse stellen unsere Vorstellungen von der Behandlung von Hirnerkrankungen wie der Huntington-Krankheit in Frage. Eine Studie aus dem Labor von Dr. Steven Goldman zeigt, dass die Transplantation gesunder Vorläuferzellen von Menschen in die Gehirne erwachsener Mäuse, die als Modell für die Huntington-Krankheit dienen, Bewegung, Gedächtnis und sogar das Überleben verbessert. Aber das ist noch nicht alles – diese Zellen, die sogenannten „glialen Vorläuferzellen“, scheinen die Neuronen im Mäusegehirn so zu beeinflussen, dass sie sich eher wie junge, gesunde Neuronen verhalten. Indem sie auf die Glia und nicht auf die Neuronen abzielen, die in erster Linie von der Huntington-Krankheit betroffen sind, eröffnet diese Arbeit eine mutige neue Möglichkeit zur Behandlung der Krankheit.

Die Backstage-Crew des Gehirns tritt ins Rampenlicht

Wenn wir an Huntington denken, stellen wir uns meist die Auswirkungen der Krankheit auf die Neuronen vor. Und das aus gutem Grund: Huntington ist eine brutale genetische Erkrankung, die vor allem die Neuronen schädigt, die für Bewegung, Lernen und Gedächtnis verantwortlich sind. In der Vergangenheit wurden Behandlungen entwickelt, die direkt auf diese Neuronen abzielten, indem sie versuchten, sie zu retten, zu ersetzen oder das Gen, das den Schaden anrichtet, auszuschalten.

Aber was wäre, wenn die Gesundheit dieser Neuronen verbessert werden könnte, indem man auf andere wichtige Akteure im Gehirn abzielt? In einer neuen Arbeit aus dem Goldman-Labor haben sich die Wissenschaftler nicht nur mit den Neuronen beschäftigt, sondern auch mit den anderen Akteuren des Gehirns: den Gliazellen. Diese „Helfer“-Zellen, von denen man lange Zeit annahm, dass sie die Neuronen lediglich mit Nährstoffen versorgen und abfedern, gewinnen zunehmend an Berühmtheit als aktive Architekten der Gesundheit des Gehirns. Und wenn sie durch gesunde Zellen ersetzt werden, können sie möglicherweise unterbrochene Schaltkreise wiederherstellen und die Gehirnfunktionen besser unterstützen.

Die Huntington-Krankheit 101: Ein genetischer Dominoeffekt

HD wird durch eine Erweiterung einer genetischen Sequenz von CAG-Wiederholungen in einem Gen namens HTT verursacht. Auch wenn nur eine Kopie dieses fehlerhaften Gens vererbt wird, entwickelt diese Person Symptome, wenn sie lange genug lebt. Die Krankheit trifft vor allem das Striatum, einen Bereich des Gehirns in der Mitte des Kopfes, der für Bewegung und das Lernen verantwortlich ist. Im Striatum führt die Huntington-Krankheit zum Absterben der medium spiny neurons (MSN), der Zelltyp, der als Hauptkommunikationsknotenpunkt der Region fungiert.

Mit dem Absterben der MSNs schwindet auch die Fähigkeit eines Menschen, sich reibungslos zu bewegen, klar zu denken und seine Stimmung zu regulieren. Viele frühere Ansätze zur Entwicklung von Behandlungen für die Huntington-Krankheit haben sich weitgehend auf die Neuronen selbst konzentriert. Aber Neuronen leben nicht in einem Vakuum, und diese neue Forschung zeigt, dass wir vielleicht den Boden ignoriert haben, während wir versuchten, den Baum zu retten.

Der Aha-Moment: Glia sind nicht nur Kulisse

Frühere Studien haben etwas Großes angedeutet: Als Wissenschaftler gesunde menschliche gliale Vorläuferzellen in neugeborene Huntington-Mäuse transplantierten, verlangsamte sich die Krankheit. Die Mäuse verhielten sich eher wie Mäuse ohne das mutierte Huntington-Gen, ihre Neuronen feuerten weniger erratisch und ihre Gehirnstrukturen blieben intakter. Das war genug, damit sich die Wissenschaftler fragten, ob dies auch bei erwachsenen Mäusen funktionieren könnte.

Die neue Studie wollte das herausfinden. Die Forscher entnahmen menschliche Zellen, die zu Gliazellen werden sollten (so genannte gliale Vorläuferzellen), und transplantierten sie in das Striatum von jungen erwachsenen Huntington-Mäusen. Dabei handelte es sich nicht um Babymäuse, deren Gehirn sich noch in der Entwicklung befand, sondern um fünf Wochen alte Mäuse, bei denen die Erkrankung bereits ausgebrochen war.

Wiederaufbau von innen nach außen

Die Ergebnisse waren beeindruckend und ermutigend.

Die transplantierten Gliazellen überlebten nicht nur, sie schienen zu gedeihen. Sie wanderten durch das Striatum, integrierten sich in das Mäusegehirn und ersetzten die geschädigten Gliazellen des Wirts. Entscheidend ist, dass sie nicht die toxischen Proteinverklumpungen zu entwickeln schienen, die Huntington-Zellen plagen.

Auffällig waren auch die Auswirkungen auf die Mäuse selbst. Bei Bewegungstests schienen die mit diesen Zellen behandelten Huntington-Mäuse wie ihre gesunden Artgenossen herumzulaufen. Bei Tests zu Gedächtnis und angstähnlichem Verhalten schienen sie fast normal zu funktionieren. Und sie lebten etwa zwei Wochen länger, was für ein Tiermodell, das normalerweise mit 18 Wochen stirbt, von Bedeutung ist. Auch wenn es keinen 1:1-Vergleich mit dem gibt, was das für Menschen bedeuten könnte, geschweige denn das Wissen, ob dieser Ansatz bei Menschen funktionieren wird, ist das eine enorme Verbesserung in der Mäuselebenszeit.

Glia als Genflüsterer

Als nächstes untersuchten die Forscher die Neuronen selbst, um besser zu verstehen, welchen Einfluss die nicht-Huntington-Glia auf sie haben könnten. Sie verwendeten eine Technik namens Single Nucleus RNA Sequencing (snRNA-seq), die zeigt, welche Gene in einzelnen Zellen an- oder abgeschaltet sind. Bei unbehandelten Mäusen mit Huntington hatten die MSN Gene für die Kommunikation, die Struktur und den Aufbau von Synapsen heruntergefahren.

Aber wenn diese gesunden Glia in der Nähe waren, fingen die Neuronen an, eine andere Melodie zu singen.

Wichtige Gene schalteten sich wieder ein. Pfade, die das Wachstum, die Verbindung und die Funktion der Neuronen unterstützen, schienen wiederbelebt zu werden. Sogar die Art und Weise, wie die DNA in den Zellen verpackt war, schien sich in Richtung eines gesünderen Zustands zu verändern. Es ist, als würden die Glia Reparatursignale aussenden und die Neuronen dazu bringen, ihre eigenen genetischen Programme zu reaktivieren, um wieder zu wachsen.

Gehirne neu verdrahtet, buchstäblich

Und die Erholung war nicht nur molekularer Natur. Die Wissenschaftler sahen auch Veränderungen in der Gehirnstruktur.

Mithilfe einer raffinierten Tracingmethode mit einem modifizierten Tollwutvirus konnten sie die Dendriten der Neuronen abbilden – die verzweigten Äste, die Signale von anderen Neuronen empfangen. Bei der Huntington-Krankheit schrumpfen diese im Laufe der Zeit, wie ein verdorrter Baum. Doch bei den behandelten Huntington-Mäusen schienen die Dendriten von MSN wiederhergestellt zu sein, wie ein gesunder Baum mit vielen Ästen.

Mit anderen Worten, das Hinzufügen neuer Glia führte zu einer gesünderen Neuronenstruktur, was wiederum zu einer verbesserten Funktion zu führen schien. Es scheint, als seien die Glia nicht nur ein Pflaster, sondern ein Mittel für den Wiederaufbau.

Was kommt als Nächstes? Und was ist der Haken daran?

Natürlich gibt es Vorbehalte. Diese Glia-Transplantationen wurden an jungen erwachsenen Mäusen durchgeführt , bevor die Symptome voll ausgeprägt waren. Es ist noch unklar, ob dieselbe Wirkung auch in viel älteren, menschlichen Gehirnen mit Huntington-Krankheit erzielt werden kann. Außerdem schreitet die Verschlechterung der Symptome des hier verwendeten Mausmodells im Allgemeinen sehr schnell voran, viel schneller als die menschliche Krankheit, so dass weitere Studien in langsameren Modellen entscheidend sein werden.

Und obwohl die Forscher einige der Schlüsselwege aufgedeckt haben, die in den Dialog zwischen Neuronen und Glia involviert sind, verstehen wir immer noch nicht vollständig, wie die Glia diese Reparatur orchestrieren. Setzen sie Moleküle frei? Bilden sie spezielle Kontakte? Verändern sie die lokale Umgebung? Die Antworten könnten den Weg zu neuen Medikamenten oder sogar Glia-basierten Transplantationstherapien beim Menschen weisen.

Das Wichtigste: Ein neues Kapitel der Gehirnreparatur

Diese Studie bietet mehr als nur Hoffnung auf eine neue Behandlung der Huntington-Krankheit, sie verändert unsere Sichtweise auf die Behandlung dieser Hirnerkrankung. Und wenn künftige Studien zeigen, dass diese Ergebnisse auch bei älteren Gehirnen mit fortgeschrittener Krankheit zutreffen, könnten sie einen grundlegenden Wandel bei der Behandlung von Huntington bedeuten.

Gliazellen, die einst als Backstage-Crew des Gehirns galten, rücken nun als aktive Heiler, Architekten und vielleicht sogar Regisseure der Genesung ins Rampenlicht. Wenn sie Huntington-Gehirne neu verdrahten können, könnten sie das Gleiche bei Alzheimer, Parkinson oder ALS tun?

Wir beginnen gerade erst, die Choreographie zwischen Glia und Neuronen zu verstehen. Aber diese Forschung ist ein klares Zeichen dafür, dass wir aufhören müssen, die Neuronen isoliert zu betrachten, um das Gehirn wirklich zu heilen, und anfangen müssen, über das gesamte Ensemble nachzudenken.

In Kürze: Glia sind die verborgenen Kraftpakete des Gehirns

• Die Huntington-Krankheit schädigt Neuronen, aber Neuronen arbeiten nicht isoliert, sondern werden von Gliazellen unterstützt.
• In einer neuen Studie wurden gesunde menschliche gliale Vorläuferzellen in erwachsene Huntington-Mäuse transplantiert.
• Die Ergebnisse schienen Bewegung, Gedächtnis und Lebenserwartung zu verbessern.
• Die Glia schienen auch eine beeindruckende Wirkung auf die Neuronen zu haben. Sie schienen ihnen zu ermöglichen, ein gesundes genetisches Programm zu reaktivieren, damit sie wie gesunde Neuronen wachsen und funktionieren.
• Dies deutet darauf hin, dass Gliazellen ein leistungsfähiges neues therapeutisches Instrument sein könnten, nicht nur für Huntington, sondern möglicherweise auch für andere neurodegenerative Erkrankungen.

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Original-Forschungsartikel (auf Englisch): „Human glial progenitors transplanted into Huntington disease mice normalize neuronal gene expression, dendritic structure, and behavior“ (freier Zugriff).