Die Stabilisierung genetischer Stolpersteine könnte helfen, die Huntington-Krankheit zu verlangsamen

Eine neue Studie unter der Leitung von Forschern des Massachusetts General Hospital und der Harvard Medical School nutzte CRISPR, um herauszufinden, welche Gene beeinflussen können, wie sich die genetische C-A-G-Wiederholung, die die Huntington-Krankheit (HD) verursacht, im Laufe der Zeit verändern kann. Diese spannende Studie hilft uns, besser zu verstehen, wie HD funktioniert, und deckt einige potenzielle Ziele für Therapien auf, die die Krankheit verlangsamen oder aufhalten könnten.

Genetische Stolpersteine können C-A-G-Wiederholungen verstärken

HD ist eine genetische Hirnerkrankung, und jeder, der HD hat, weist eine Expansion der C-A-G-DNA-Buchstaben in seinem HD-Gen auf, das auch Huntingtin oder HTT genannt wird. Im Laufe der Zeit können diese C-A-G-Wiederholungen in einigen Arten von Gehirnzellen noch länger werden. Dieser Prozess wird als somatische Instabilität oder genauer gesagt als somatische Expansion bezeichnet. Aber somatische Expansion tritt nicht in allen Zellen auf. Dieses Phänomen scheint verstärkt in mittelgroßen stacheligen Neuronen aufzutreten, der Zellart, die bei HD am stärksten betroffen ist.

Das Thema der somatischen Instabilität liegt im HD-Bereich im Trend, da vermutet wird, dass sie ein wichtiger Faktor für die Krankheit ist, der das Alter, in dem die Symptome erstmals auftreten, beschleunigen kann. Dies wird durch große genetische Studien an Menschen mit HD gestützt, die darauf hindeuten, dass Gene, die für das Korrekturlesen des genetischen Codes verantwortlich sind, die somatische Instabilität beeinflussen können.

Milliarden von DNA-Stücken: Das Rätsel des Lebens

Jede Zelle im Körper trägt einen vollständigen Satz von DNA-Anweisungen, die wie eine Blaupause für die Herstellung von allem wirken, was der Körper zum Wachsen, Funktionieren und Überleben benötigt. Sie können sich die DNA wie eine verdrehte Leiter vorstellen, deren zwei Stränge die Seiten der Leiter sind. Die Sprossen der Leiter bestehen aus Bausteinen, die als A (Adenin), T (Thymin), C (Cytosin) und G (Guanin) bekannt sind. Diese wirken wie Puzzleteile, die sich auf ganz bestimmte Weise zusammenfinden: A paart sich immer mit T und C immer mit G.

Die DNA in jeder unserer Zellen enthält Milliarden dieser Buchstaben. Wie Sie sich vorstellen können, kommt es manchmal zu Fehlern oder Unstimmigkeiten im DNA-Puzzle, die dazu führen, dass zwei Teile zusammengeführt werden, die nicht richtig zusammenpassen. Glücklicherweise verfügen unsere Zellen über Reparatursysteme, die wie Mini-Puzzlemeister funktionieren, die nach diesen Fehlern suchen, das falsche Teil entfernen und es durch das richtige ersetzen, sodass das Puzzle oder die DNA wieder perfekt zusammenpasst.

Wenn es um lange C-A-G-Wiederholungen im Huntingtin-Gen geht, können sich die beiden DNA-Stränge manchmal verschieben oder „rutschen“. DNA-Rutscher in C-A-G-Wiederholungsregionen sind wie das Zuknöpfen Ihres Hemdes, aber das Überspringen eines Knopfes – was zu einer Ausbuchtung führt, die das gesamte Muster stört. Dies geschieht, weil die C-A-G-Abschnitte der DNA wie identische Puzzleteile sind, die auf die falsche Weise zusammenkleben können.

Wenn dies geschieht, kann sich in einem DNA-Strang eine Schleife zusätzlicher CAGs bilden. Da die DNA-Reparatursysteme immer auf Fehler prüfen, versuchen sie, diese zu beheben, wenn sie die Schleife zusätzlicher CAGs bemerken. Aber anstatt die zusätzlichen CAGs zu entfernen, „korrigiert“ sie den Strang manchmal, indem sie weitere Wiederholungen hinzufügt, um alles anzupassen. Dies führt zu einer Expansion der CAG-Wiederholung in Huntingtin.

Zweimal messen, einmal schneiden: Mit CRISPR Gene hinter genetischen Stolpersteinen aufdecken

In dieser Arbeit verwendeten die Forscher CRISPR, um bestimmte Gene in einem Mausmodell von HD auszuschalten. CRISPR ist ein leistungsstarkes Werkzeug, das wie ein winziges molekulares Schweizer Taschenmesser in der Zelle wirkt, um jede DNA zu schneiden oder zu bearbeiten, solange sich in der Nähe ein „Homing“-Signal (oder eine PAM-Stelle) befindet. Glücklicherweise sind diese Homing-Signale fast überall im Genom zu finden, sodass Forscher coole Wege finden, CRISPR zu verwenden, um buchstäblich jedes Gen in der Zelle zu bearbeiten!

Dieses Tool wird verwendet, um Tippfehler in Genen zu korrigieren, einschließlich des Huntingtin-Gens bei HD. Es kann auch verwendet werden, um bestimmte Gene auszuschalten, wodurch die Menge an Protein, die sie produzieren, reduziert wird.

Die Forscher konzentrierten sich auf Gene, die an den DNA-Reparatursystemen der Zelle beteiligt sind, da frühere Studien darauf hindeuten, dass einige dieser Gene eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Stabilität von C-A-G-Wiederholungen spielen, entweder indem sie sie länger oder kürzer machen.

Sie verwendeten CRISPR, um mehr als 50 dieser Gene in HD-Mäusen auszuschalten und maßen dann die Auswirkungen auf C-A-G-Wiederholungsänderungen im Striatum, dem Teil des Gehirns, der bei HD am stärksten betroffen ist, sowie in der Leber.

Expandieren und Kontrahieren: Wie DNA-Reparaturgene CAG-Wiederholungen wie ein Akkordeon spielen

Die Studie bestätigte, dass mehrere Gene im DNA-Mismatch-Reparaturweg, wie z. B. MSH2, MSH3 und MLH3, Proteine herstellen, die die Expansion der C-A-G-Wiederholung verstärken können. Wenn diese Gene ausgeschaltet wurden, wurden weniger dieser Proteine hergestellt und die Expansion verlangsamte sich deutlich. Dies unterstreicht das Potenzial, diese Proteine als Angriffspunkte für Medikamente gegen HD zu nutzen.

Andererseits führte das Ausschalten bestimmter Gene wie FAN1 und PMS2 dazu, dass sich C-A-G-Wiederholungen schneller ausdehnten. Dies deutet darauf hin, dass die Steigerung der Produktion dieser Proteine dazu beitragen könnte, die C-A-G-Expansion zu verlangsamen.

Interessanterweise hatte das Ausschalten von DNA-Reparaturgenen unterschiedliche Auswirkungen, je nach Gewebe. Beispielsweise verursachten einige Gene eine stärkere C-A-G-Repeat-Expansion in der Leber als im Striatum. Dies zeigt, warum es wichtig ist, diese Veränderungen in den Geweben zu untersuchen, die am stärksten von der Krankheit betroffen sind.

Diese Studie zeigt, wie leistungsfähig CRISPR für das Testen von Genen sein kann, die die C-A-G-Repeat-Instabilität direkt in lebenden Tieren beeinflussen. Es ermöglicht Wissenschaftlern, Dutzende von Genen gleichzeitig zu untersuchen, was vorher nicht möglich war.

„Harness“-ing C-A-G-Expansionen

Die Ergebnisse helfen uns, besser zu verstehen, was HD antreibt, und weisen auf neue potenzielle Angriffspunkte für Medikamente hin, die die C-A-G-Expansion verlangsamen und die Symptome verzögern könnten. Tatsächlich gibt es viele Leute, die genau das gerade tun!

Rgenta Therapeutics und LoQus23 Therapeutics sind zwei Unternehmen, die Pillen entwickeln, die darauf abzielen, die Produktion von Proteinen abzuschalten, die die C-A-G-Wiederholung verlängern, was dazu beitragen könnte, die somatische Expansion im Gehirn zu verlangsamen.

Ein anderes Unternehmen, Latus Bio, plant, harmlose Viren zu verwenden, um DNA-artige Moleküle, sogenannte microRNA, abzugeben, die den Spiegel eines Proteins senken können, das die somatische Expansion erhöhen kann.

Harness Therapeutics arbeitet an der Entwicklung spezieller DNA-Moleküle, sogenannter Antisense-Oligonukleotide oder ASOs, die entwickelt wurden, um die Produktion von FAN1 zu steigern, einem Protein, das die C-A-G-Wiederholung tatsächlich verkürzen kann.

Diese Behandlungsansätze befinden sich noch im Forschungsstadium. Besuchen Sie daher HDBuzz, um sich über die Fortschritte dieser Programme zu informieren.

Mehr erfahren

“ In vivo CRISPR–Cas9 genome editing in mice identifies genetic modifiers of somatic CAG repeat instability in Huntington’s disease“ Open Access.