Kongress zur klinischen Forschung der Huntington-Krankheit 2025 – Tag 2

Wir sind zurück für Tag 2 des Huntington’s Disease (HD) Clinical Research Congress in Nashville, Tennessee! Daniel Claassen von HSG und Cristina Sampaio von CHDI eröffnen das Treffen mit einem Überblick darüber, was wir über die klinische Forschung und Entdeckung von Huntington erfahren werden.

Sie beleuchten die Suche nach Biomarkern, die Aufregung um die jüngsten Ergebnisse von uniQure sowie die Zusammenarbeit zwischen HSG und CHDI, die diesen neuen Kongress ins Leben gerufen hat.

Keynote: Fortschritte in der klinischen Entwicklung

Den Anfang machte Dr. Merit Cudkowicz vom Harvard/MGH, die über ihre Arbeit bei der Durchführung von „Plattformstudien“ bei ALS sprach, bei denen mehrere Behandlungen mit einer gemeinsamen Kontrollgruppe verglichen werden. Ihr Vortrag konzentrierte sich darauf, was die Huntington-Forscher von den ALS-Forschern lernen können – und umgekehrt.

Die ALS-Gemeinschaft weist viele Parallelen zur Huntington-Krankheit auf – die Forschung hat Fortschritte gemacht, um die Krankheit besser zu verstehen, mit laufenden Studien, einer engagierten Gemeinschaft und globalen Studiennetzwerken. Allerdings gibt es auf dem Gebiet der ALS mehrere krankheitsverändernde Behandlungen und mehr als 300 Unternehmen in diesem Bereich. ALS-Forscher setzen sich besonders für eine offene Zusammenarbeit ein. Dr. Cudkowicz leitet NEALS (Northeast ALS Consortium), das Schulungen für klinische Forscher durchführt und Big Data-Projekte fördert. Viele Unternehmen in der ALS-Branche stellen ihre Kontrolldaten in einer gemeinsamen Datenbank zur Verfügung, von der künftige Studien profitieren können.

Sie beschrieb ein weiteres Konsortium, ALLALS, ein institutionenübergreifendes Projekt zur Organisation der klinischen ALS-Forschung, das sich bei den Aufsichtsbehörden einsetzt und Studien organisiert, um die frühesten Stadien der Krankheit zu verstehen, den Krankheitsverlauf zu verfolgen und neue Biomarker zu identifizieren. Dr. Cudkowicz sprach über die Entwicklung der ALS-Forschung und die wichtigsten klinischen Studien, die zu erfolgreichen Medikamenten geführt haben, die das Leben der Menschen verlängern können. Die beschleunigte Zulassung von Tofersen basierte auf Veränderungen des NfL-Spiegels, dem gleichen Biomarker, der in vielen Huntington-Studien verfolgt wird.

Viele aktuelle Bemühungen (mindestens 6 experimentelle Medikamente) zielen auf ein Gen namens SOD1 ab, das ein toxisches Protein produziert, das die Nerven bei ALS schädigt. Es gibt weitere genetische Ansätze, die auf andere Gene abzielen, von denen bekannt ist, dass sie bei ALS eine Rolle spielen. Anders als bei der Huntington-Krankheit gibt es für die Mehrzahl der ALS-Fälle keine bekannte genetische Ursache. Eine Reihe von Unternehmen verfolgt andere Ansätze in der ALS-Biologie, um zu versuchen, die im Verlauf der Krankheit betroffenen Signalwege anzugehen.

Bei einer Plattformstudie handelt es sich um ein flexibles klinisches Studiendesign, bei dem mehrere Behandlungen mit einer gemeinsamen Kontrollgruppe getestet werden, wodurch die Anzahl der Teilnehmer, die ein Placebo erhalten, reduziert wird. Dieser Ansatz beschleunigt die Forschung, senkt die Kosten und ermöglicht es, im Laufe der Zeit neue Medikamente hinzuzufügen, ohne eine neue Studie zu beginnen.

NEALS-Mitarbeiter haben sich zusammengetan, um eine „Plattformstudie“ namens HEALEY zu entwickeln. Dabei handelt es sich um eine fortlaufende Methode zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Medikamenten unter Verwendung einer gemeinsamen Kontrollgruppe, so dass weniger Teilnehmer an klinischen Studien ein Placebo erhalten. Dr. Cudkowcz merkte an, dass dies eine enorme Partnerschaft zwischen Mitgliedern der ALS-Gemeinschaft, Spendern, Pharmaunternehmen, Forschern und der FDA erforderte. Die Plattform hat bereits die Erprobung von 7 Medikamenten unterstützt, und 3 weitere Studien werden bald beginnen.

Die Struktur der Studie ermöglicht ein Verhältnis von 3:1 zwischen Medikament und Placebo, wobei die Studienteilnehmer nach dem Zufallsprinzip einem bestimmten Medikament zugewiesen werden und alle Placebodaten über alle Studien hinweg kombiniert werden. Nach dem Studienzeitraum können die Teilnehmer an einer offenen Verlängerungsphase der Studie teilnehmen, in der alle das Medikament erhalten. Diese Plattformstudien haben viele Vorteile – sie können schneller und kostengünstiger abgeschlossen werden, und es werden weniger Teilnehmer einem Placebo zugewiesen. Es ist auch eine einzigartige Möglichkeit, Aspekte der ALS zu verstehen, die in allen Medikamentenarmen getestet werden, von Verhaltensweisen bis hin zu Biomarkern.

Unternehmen müssen sich bewerben, um ihr Medikament in diese Plattformstudie einzubringen. Das Konsortium wählt vielversprechende Therapeutika mit unterschiedlichen Wirkmechanismen aus. Bislang haben etwa 1400 ALS-Patienten teilgenommen. Es ist wichtig, dass die Forscher regelmäßig einen Schritt zurücktreten und bewerten, wie gut diese Struktur funktioniert, damit sie aus ihren Bemühungen lernen und das Protokoll anpassen können, um die Statistiken zu verbessern, die Abläufe zu straffen und die Erfahrungen der Teilnehmer zu zentrieren. Die Placebodaten werden in einer großen Datenbank zusammengeführt, zusammen mit Bioproben, die akademischen Forschern, die Biomarker und das Fortschreiten der ALS untersuchen, zur Verfügung gestellt werden.

Die HEALEY-Studie läuft seit 5 Jahren. Das Team hat mit 114 Unternehmen darüber gesprochen, und etwa die Hälfte hat sich um eine Teilnahme beworben. Außerdem gibt es wöchentliche offene Zoom-Anrufe und viele verschiedene Möglichkeiten für Akademiker und Unternehmen, sich zu beteiligen.

Ein kürzlich veröffentlichtes Papier untersucht die finanzielle Situation bei ALS und ein häufiges Problem: Es ist schwierig, eine Finanzierung für eine klinische Studie zu erhalten, ohne robuste Humandaten vorweisen zu können. Das Modell der Plattformstudien ist nur eine Möglichkeit, das Problem anzugehen und Unternehmen dabei zu helfen, mit guten Daten in Schwung zu kommen. Die HEALEY-Plattform hilft auch dabei, einzelne Teilnehmer auf der Grundlage der Biologie der Person und des Wirkmechanismus des Medikaments für Studien in der frühen Phase auszuwählen. Sie beschleunigen auch den Screening-Prozess, indem sie mit einem „Rapid Response“-Team namens ACE (Accelerated Center of Enrollment) zusammenarbeiten.

Dr. Cudkowcz schloss mit einem großen Dank an alle Beteiligten, die diese Zusammenarbeit möglich machen, von den Philanthropen über die Forscher und Regulierungsbehörden bis hin zu den Studienteilnehmern. Um erfolgreiche klinische Studien durchzuführen, braucht man ein Dorf.

Updates zu klinischen Huntington-Studien

In der nächsten Sitzung ging es um Updates zu klinischen Studien von verschiedenen Unternehmen, im Bereich der Therapien gegen die Huntington-Krankheit. Wir werden von uniQure, Novartis und Skyhawk hören – 3 Unternehmen, die im letzten Jahr spannende Neuigkeiten zu berichten hatten. Sie alle berichten von Unternehmen, die Huntingtin-senkende Therapien entwickeln – verschiedene Arten von Medikamenten, die darauf abzielen, die Konzentration des schädlichen Huntingtin-Proteins zu senken.

uniQure

Als erstes hören wir von Dr. Victor Sung (UAB), der über die großen Neuigkeiten von uniQure zu AMT-130 berichten wird, der Gentherapie, die durch Hirnchirurgie verabreicht wird und die das Unternehmen zur Behandlung von Huntington entwickelt. uniQure hat vor kurzem positive Ergebnisse aus der Phase I/II-Studie mit AMT-130 bekannt gegeben, die darauf hindeuten, dass dieses Medikament das Fortschreiten der Huntington-Krankheit verlangsamen kann – einen detaillierten Überblick können Sie hier lesen.

Victor erläuterte zunächst die Details der Studie – die Verabreichung an sechs Orten durch eine Gehirnoperation, wie ein harmloser Virus dazu beiträgt, dass AMT-130 in die Gehirnzellen eindringt, und das Studiendesign, das eine Gruppe umfasste, die „Schein“-Operationen erhielt und nicht mit dem Medikament behandelt wurde. Diejenigen, die die Scheinoperationen erhielten, bildeten die Kontrollgruppe. Sie nahmen nur 1 Jahr lang an der Studie teil, weil einige Gruppen es für unethisch hielten, einigen Menschen absichtlich ein Placebo zu verabreichen, obwohl sie wussten, dass sich ihre Huntington-Symptome nach und nach verschlimmern würden.

AMT-130 ist eine Gentherapie, die nur einmal im Leben eines Menschen verabreicht wird. Sie bringt neues genetisches Material in die Gehirnzellen ein, das den Huntingtin-Proteinspiegel senken soll.

Es gibt Gruppen, die niedrige und hohe Dosen von AMT-130 erhielten. Anstelle einer traditionellen Placebogruppe verwendete das Team Daten aus der Enroll-HD-Studie von Menschen, die in einem frühen Stadium der Huntington-Krankheit beobachtet wurden. Enroll-HD ist die größte Beobachtungsstudie für Menschen mit Huntington, in der derzeit über 22.000 Menschen in 23 Ländern an 157 Standorten auf der ganzen Welt beobachtet werden. Sie verfolgt Menschen mit Huntington während ihres Lebens und ihres Alterns, so dass die Forscher mehr über den natürlichen Verlauf der Krankheit erfahren können. Bei diesen externen Vergleichen werden spezielle statistische Methoden eingesetzt, um Verzerrungen zu beseitigen und die Personen, die an der klinischen Studie teilnehmen, mit denjenigen, die sie verlassen, zu vergleichen. Es ist auch wichtig zu wissen, dass alle Analysen von uniQure vorab spezifiziert waren – sie wurden beschlossen, bevor das Medikament überhaupt verabreicht wurde.

Wenn Studienergebnisse präsentiert werden, werden als erstes immer die Eigenschaften der Teilnehmer gezeigt – Dinge wie ihre CAG-Längen, Gesundheitsmaße und Symptome zu Beginn der Studie. Im Durchschnitt sollten die Gruppen bei diesen Merkmalen ziemlich gut „übereinstimmen“. Victor wiederholte die Hauptergebnisse der Studie – Personen, die eine hohe Dosis AMT-130 erhielten, machten langsamere Fortschritte bei der Messung der Funktionsfähigkeit (Total Functional Capacity, oder TFC) sowie bei den individuellen und kombinierten Ergebnissen von Tests zum Denken und zur Bewegung (cUHDRS). Bei der niedrigen Dosis war dies weniger ausgeprägt.

NfL ist ein Biomarker, der mit fortschreitender Huntington-Erkrankung ansteigt. Die Teilnehmer, die AMT-130 erhielten, wiesen drei Jahre nach dem Eingriff niedrigere NfL-Werte auf – ein Hinweis darauf, dass sich die Gesundheit des Gehirns in eine gesündere Richtung bewegt. Dr. Sung würdigte die Teilnehmer dieser Studie, die sich im Laufe von *Jahren* weiterhin monatlich Lumbalpunktionen unterziehen, um die Sicherheit und Biomarker der Huntington zu untersuchen. Seit Dezember 2022 sind keine größeren Sicherheitsprobleme mehr aufgetreten.

Auch wenn es Vorbehalte gibt, wie z.B. eine kleine Anzahl von Teilnehmern in der Hochdosisgruppe, sind dies positive Daten. Dies ist das erste Mal, dass ein Medikament in mehr als 100 Studien den Verlauf der Huntington-Krankheit verändert hat.

Novartis

Als Nächstes war Dr. Beth Borowsky von Novartis an der Reihe. Sie berichtete über den aktuellen Stand des Plans, Votoplam (ehemals PTC-518) voranzubringen. Dieses Medikament wurde ursprünglich von PTC Therapeutics entwickelt. Nach erfolgreichen klinischen Studienergebnissen hat Novartis das Medikament lizenziert, um es in eine Phase-3-Studie zu überführen und hoffentlich die Zulassung zu erhalten.

Beth berichtete über den aktuellen Stand der klinischen Phase-2-Studie PIVOT-HD mit Votoplam, einem oral als Tablette eingenommenen Huntingtin-senkenden Medikament. In dieser Studie wurden niedrige und hohe Dosen des Medikaments im Vergleich zu einer Placebogruppe getestet. Die Gesamtergebnisse zeigten, dass Votoplam den Huntingtin- und den NfL-Spiegel senkte, was darauf hindeutet, dass das Medikament die Anzeichen und Symptome der Huntington-Krankheit lindern könnte.

Spleißmodulator-Medikamente wie Votoplam und SKY-0515 werden als Tablette eingenommen und verändern die Ablesung der Genanweisungen, so dass die Zellen weniger von dem schädlichen Huntingtin-Protein produzieren.

Die Nebenwirkungen, oder „behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse“ (TEAEs), waren in den verschiedenen Gruppen ziemlich ausgeglichen, aber es gab keine nennenswerten Probleme – obwohl, wie erwartet, die Leute, die die Studie später im Verlauf der HD begannen, mehr Stürze im Verlauf der Studie zu haben schienen.

Diese Studie war nicht darauf ausgerichtet, die Wirkung von Votoplam auf die Symptome zu untersuchen, aber dennoch gab es positive Trends beim cUHDRS (ein Ergebnis, das viele Bewegungs- und Denktests berücksichtigt). Wie uniQure untersuchte auch Novartis/PTC die Daten von Enroll-HD als externe Kontrolle und konnte ähnliche Trends feststellen.

Eine Beobachtung, die bei der Untersuchung der MRT-Daten gemacht wurde, ist, dass sich das Volumen der Hirnventrikel (mit Flüssigkeit gefüllte Räume) und des Gewebes im Striatum, dem am stärksten von der Huntington-Krankheit betroffenen Bereich, verändert hat. Dies ist schwer zu interpretieren, aber Novartis vermutet, dass dies auf eine Veränderung des Liquorflusses im Nervensystem zurückzuführen sein könnte.

Wir möchten Sie daran erinnern, dass diese Daten nicht neu sind und dass Novartis eine Phase-3-Studie plant, in der Votoplam an einer größeren Gruppe von Menschen mit Huntington im frühen Stadium getestet werden soll. Wenn die Ergebnisse positiv ausfallen, hoffen sie, dass das Medikament Menschen in verschiedenen Stadien der Huntington-Krankheit helfen könnte.

Roche

Jetzt hörten wir von Peter McColgan von Roche über ihren Huntington-Medikamentenkandidaten namens Tominersen. Tominersen ist eine andere Art von Huntingtin-senkendem Medikament, das jedoch durch eine Injektion in die Wirbelsäule verabreicht wird. Wir haben Anfang des Jahres von Roches Plänen mit Tominersen in der Klinik gehört, insbesondere von ihrer Entscheidung, nur mit der höheren Dosis des Medikaments fortzufahren.

Dr. McColgan gab einen Überblick über die Geschichte der Entwicklung von Tominersen bei Roche, von der GENERATION-HD1-Studie, die beendet wurde, bis zur laufenden GENERATION-HD2-Studie, die bei Menschen mit früher HD durchgeführt wird. An der GENERATION-HD2-Studie nahmen 301 Menschen mit früher HD teil, die entweder eine niedrige Dosis Tominersen, eine hohe Dosis oder ein Placebo erhielten. Im April 2025 empfahl ein unabhängiges Datenüberwachungskomitee (IDMC), die Studie nur mit der hohen Dosis fortzusetzen.

Anfang dieses Jahres überprüfte ein unabhängiges Data Monitoring Committee (iDMC) die GENERATION HD2-Studie und kam zu dem Schluss, dass Tominersen weiterhin sicher zu sein scheint, und empfahl, nur mit der hohen Dosis fortzufahren, die derzeit vielversprechender für einen möglichen Nutzen ist.

Dr. McColgan sprach dann über andere Huntingtin-senkende Ansätze, die sich bei Roche in der Entwicklung befinden: RG6662, eine Gentherapie, die ursprünglich von Spark Therapeutics entwickelt wurde und durch eine Gehirnoperation verabreicht wird, und ein ASO, das nur das erweiterte Huntingtin senkt und durch eine Injektion in die Wirbelsäule verabreicht wird.

Die selektive Senkung des mutierten Huntingtins erfordert den Nachweis eines winzigen genetischen Unterschieds zwischen den gesunden und den erweiterten Kopien des Gens, der als SNP („Snip“) bezeichnet wird. SNPs sind einzelne genetische Veränderungen innerhalb von Genen, die dazu beitragen, dass wir alle einzigartig sind, die aber auch für diese Art von Ansätzen gezielt eingesetzt werden können. Der neue ASO von Roche zielt auf einen bestimmten SNP ab und das Unternehmen versucht zu verstehen, wie häufig dieser in der Bevölkerung vorkommt.

Dr. McColgan prüft auch die umfassenderen Bemühungen von Roche im Bereich des Datenaustauschs und der digitalen Datenerfassung, die in Partnerschaft mit Familien, anderen Unternehmen, gemeinnützigen Organisationen und staatlichen Stellen durchgeführt werden.

Skyhawk

Als Nächstes war Dr. Meghan Miller von Skyhawk Therapeutics an der Reihe, die ein Molekül namens SKY-0515 entwickeln, ein orales Huntingtin-senkendes Medikament. Zusätzlich zu Huntingtin könnte SKY-0515 auch die Konzentration von PMS-1 senken, einem genetischen Modifikator der Huntington-Krankheit, der bei der Ausbreitung von CAG-Wiederholungen (somatische Instabilität) eine Rolle spielt. Dies wäre ein erstaunlicher „Zwei für einen“-Ansatz, aber wir haben diese Daten bisher noch nicht gesehen. Das Medikament wirkt, indem es ein zusätzliches Stück genetisches Material in die genetische Botschaft einfügt, aus der das Huntingtin-Protein besteht. Durch die Einfügung sieht der resultierende Buchstabencode wie Unsinn aus, so dass die Zelle ihn nicht in ein Protein umwandeln kann.

Die erste klinische Studie zu SKY-0515 untersuchte drei Dosen des Medikaments an gesunden Freiwilligen, also Menschen, die nicht an Huntington erkrankt waren. So konnte Skyhawk die Sicherheit des Medikaments und die Biologie seiner Wechselwirkung mit dem menschlichen Körper untersuchen. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt. Das Medikament zirkulierte im Körper und wurde in höheren Konzentrationen gefunden, wenn höhere Dosen verabreicht wurden (=pharmakokinetische oder PK-Daten). SKY-0515 senkte auch die Konzentrationen von (gesundem) Huntingtin, und die Senkung war umso stärker, je mehr Medikament verabreicht wurde. Diese pharmakodynamischen oder PD-Daten zeigen, dass das Medikament das richtige Ziel trifft und die erwartete Wirkung hat.

Skyhawk hat die Phase-2/3-Studie FALCON-HD in Australien und Neuseeland gestartet. Ziel ist es, 120 Teilnehmer zu rekrutieren, um SKY-0515 bis zu einem Jahr lang zu testen, wobei eine weltweite Ausweitung geplant ist.

In einem dritten „Teil C“ der Phase-1-Studie wird SKY-0515 an Patienten mit Huntington-Erkrankung getestet, zunächst 3 Monate lang in 2 Dosen. Anschließend haben die Teilnehmer die Möglichkeit, an einer offenen Verlängerung für ein Jahr teilzunehmen, bei der jeder das Medikament erhält. Untersucht werden die Sicherheit, PD/PK und einige Tests zu den Symptomen. Ähnlich wie bei gesunden Menschen wiesen Menschen mit Huntington bei höherer Dosierung höhere Konzentrationen des Medikaments im Blut und in der Rückenmarksflüssigkeit auf, und niedrigere Huntingtin-Werte, wenn sie mit SKY-0515 behandelt wurden, ebenfalls abhängig von der Dosis.

Dr. Miller stellt ebenfalls einen Rückgang der PMS1-Werte fest, insbesondere in der Gruppe mit der höchsten Dosis. Dies ist unser erster Blick auf diese Daten! Während die hohe Dosis HTT um 62% reduziert, reduziert sie auch PMS-1 um 26%. Wir wissen jedoch noch nicht, ob dies signifikant genug ist, um die somatische Expansion zu verändern. Außerdem scheint es nach der Behandlung nicht zu einem Anstieg des NfL-Spiegels zu kommen, wie wir es bei einigen anderen HTT-senkenden Medikamenten gesehen haben. Dies ist ein gutes Zeichen für die Sicherheit und die Gesundheit des Gehirns.

Skyhawk hat mit einer größeren Phase-2/3-Studie namens FALCON-HD an 10 Standorten in Australien und Neuseeland begonnen und hofft, etwa 120 Teilnehmer zu rekrutieren, um SKY-0515 in verschiedenen Dosierungen bis zu einem Jahr lang weiter zu testen. Es ist geplant, die Studie auf andere Länder auszuweiten.

Fortschritte in der Biomarker-Forschung

Die nächste Sitzung befasste sich mit Biomarkern für Huntington. Messbare Veränderungen des Huntingtin-Spiegels, der NfL und der Bildgebung sowie andere Messungen ermöglichen es uns, die Krankheit zu verfolgen und zu sehen, wie gut die Therapien wirken. Emilia Gatto vom INEBA eröffnete die Veranstaltung mit einer Einführung in die Fortschritte auf diesem Gebiet und erinnerte uns daran, wie Biomarker die HD-Forschung neu gestalten.

Der erste Vortrag dieser Sitzung wurde von Hilary Wilkinson von CHDI gehalten, die sich mit einem neuen Biomarker beschäftigt, den viele Forscher zu etablieren versuchen – wie können wir die somatische Instabilität messen, die Veränderungen der CAG-Zahl im Laufe der Zeit und die Herausforderungen bei der Verfolgung dieses möglichen Treibers der Erkrankung. Hilary begann mit einem historischen Abriss der Entwicklung von Biomarkern für einen ganz anderen Bereich der Gesundheitsforschung – Herzkrankheiten – und wie die Messung von Cholesterin als Biomarker zu einem Hauptindikator für die Herzgesundheit wurde.

Biomarker sind messbare Größen wie Proteinwerte, Veränderungen in der Bildgebung des Gehirns oder klinische Messwerte, die dabei helfen, das Fortschreiten der Huntington-Krankheit zu verfolgen und aufzuzeigen, ob eine Behandlung Wirkung zeigt. Sie liefern objektive Daten, die bei klinischen Entscheidungen und der Planung von Studien helfen.

In ähnlicher Weise schlug Hilary vor, dass die Messung der CAG-Repeat-Instabilität ein guter Biomarker sein könnte, da sie eine zentrale Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten der Huntington-Krankheit spielt und mit anderen Gesundheitsmerkmalen bei Menschen mit Huntington verbunden ist. Die CAG-Repeat-Instabilität ist ein komplexes Ziel, da sich die Anzahl der CAGs in einzelnen Gehirnzellen ändern kann, was im Blut jedoch viel subtiler ist. CHDI arbeitet an der Messung der CAG-Repeat-Länge mit verschiedenen Technologien, die unterschiedliche Arten von Daten liefern.

Bei der Messung der CAG-Repeat-Instabilität gibt es mehrere technologische und biologische Überlegungen, wie z.B. die Präzision und Integrität des Assays, die Lage der Zellen und die Menge des verwendeten Gewebes, neben vielen anderen Faktoren. Die Fähigkeit, die somatische Instabilität quantitativ zu messen, wird von entscheidender Bedeutung sein, wenn mehr Forscher damit beginnen, Therapeutika zu entwickeln, die die Ausbreitung von CAG-Repeats stoppen. Hilary merkt an, dass die Art der Medikamente und die Instabilitätsraten in den verschiedenen Geweben letztlich die Entwicklung dieser Technologien vorantreiben werden.

Als nächstes sprach David Hawellek von Roche über die Verwendung von Huntingtin und NfL als Biomarker, um die Entscheidungsfindung in klinischen Studien zu beeinflussen. Die Zuhörer waren begeistert, als er erklärte, wie er früher die akademische Welt als eine magische Welt betrachtete, im Gegensatz zu seiner nüchternen Vorstellung von der Industrie, und wie sich dieses Denken zu einer Partnerschaft durch Innovation und Erforschung entwickelt hat….

Er schildert detailliert, wie es der Huntington-Forschung gelungen ist, Methoden zum Nachweis des Huntingtin-Proteins in der Rückenmarksflüssigkeit zu entwickeln. Dabei wurden im Laufe eines Jahrzehnts viele Ideen und Ressourcen von Forschern aus dem akademischen Bereich und der Industrie zusammengeführt, so dass wir jetzt über genaue Tests zur Messung des erweiterten bzw. mutierten Huntingtin-Proteins (mHTT) verfügen.

Assays zum Nachweis von mHTT sind komplex und viele Faktoren können beeinflussen, wie viel Huntingtin in der Rückenmarksflüssigkeit nachgewiesen wird, darunter die Größe des Proteinstücks und wie sehr das Protein an sich selbst haftet. Dr. Hawellek sprach über verschiedene quantitative Methoden zur Messung von mHTT, z. B. durch RNA-Tests, sowie über Sequenzierungstests, mit deren Hilfe festgestellt werden kann, ob eine Person einen bestimmten genetischen Buchstabenunterschied (einen SNP) aufweist, der sie für eine experimentelle Therapie in Frage kommen lässt.

In den Jahren 2026-2027 wird Roche in Zusammenarbeit mit CHDI einen Test namens Elecsys für die Messung von NfL auf den Markt bringen. Die HARMONISE: HD-NfL-Studie unter der Leitung von Dr. Lauren Byrne wird Daten aus vielen Studien zu NfL untersuchen, um einen robusten Datensatz zu erstellen, der dazu beitragen wird, NfL als Biomarker zu gestalten. Er wies darauf hin, dass der NfL-Spiegel stark von einer Vielzahl von Gesundheitsfaktoren beeinflusst wird, die bei klinischen Studien berücksichtigt werden sollten, und würdigte alle Mitglieder der HD-Gemeinschaft aus Industrie, Wissenschaft und Familie, die zur Forschung über Biomarker beitragen.

Unser vorletzter Redner in dieser Sitzung war Killian Hett von Vanderbilt. Killian Hett erforscht die Bildgebung des Gehirns sowie Biomarker in der Rückenmarksflüssigkeit und was diese über das Fortschreiten der Huntington-Krankheit verraten könnten. Dr. Hett verwendet MRT-Daten, um schöne visuelle Karten des Liquorflusses zu erstellen. Die Art und Weise, wie sich die Flüssigkeit im Nervensystem bewegt, kann einen tiefgreifenden Einfluss auf die Verabreichung von Medikamenten haben. Sie wird sowohl vom Herz- als auch vom Atmungssystem beeinflusst. Dr. Hett hat eine große Studie mit 145 Teilnehmern abgeschlossen, die in einem speziellen 3-Tesla-MRT-Gerät gescannt wurden. Sie untersuchen die Rolle des Plexus choroideus, der den Inhalt und die Zirkulation des Liquors reguliert.

Sein Team verwendet mathematische Modellierungsmethoden, um den Plexus choroideus und andere Hirnregionen in MRT-Bildern zu erkennen, sie visuell zu rekonstruieren und dann Rückschlüsse darauf zu ziehen, wie sie sich bei Alterung und Krankheit verändern. Sie sind auch in der Lage zu messen, wie schnell der Liquor um das Gehirn und die Wirbelsäule fließt, seine maximale Geschwindigkeit und sein Volumen, und wie sich dies wiederum mit dem Alter und der Krankheit verändert. Bei der Huntington-Krankheit nimmt das Flüssigkeitsvolumen ab, die Geschwindigkeit jedoch zu. Diese Ergebnisse sind wichtig für jedes Forschungsteam, das ein Medikament gegen Huntington in die Rückenmarksflüssigkeit einbringen möchte.

Digitale Gesundheitstechnologien, wie tragbare Sensoren und Smartphones, ermöglichen die kontinuierliche Überwachung von Bewegung, Schlaf und Verhalten bei Menschen mit Huntington. Sie liefern reale, objektive Daten, um das Studiendesign zu verbessern, Symptome zu verfolgen und die Belastung der Teilnehmer zu reduzieren.

Zum Abschluss dieser Sitzung sprach Jamie Adams von der University of Rochester über ihre Forschungen zu digitalen Maßnahmen bei der Huntington-Krankheit. Sie zeigte auf, wie diese Tools die Planung, Überwachung und Pflege von Studien verbessern können.

Dr. Adams begann mit Kunst und Geschichte. Sie zeigte ein frühes Stethoskop, ein einfaches aufgerolltes Papierröhrchen, das dazu diente, die Herzgeräusche durch den Brustkorb zu verstärken, und ein Gemälde einer frühen Knieoperation, bei der die Ärzte bemerkenswert schlecht beleuchtet sind und keine Schutz- oder Sanitärausrüstung tragen. Sie verwendete dies als Beispiel dafür, wie wir im Laufe der Geschichte neue Werkzeuge und Technologien in die Medizin integriert haben. Digitale Gesundheitsmaßnahmen ermöglichen es uns heute, Menschen mit Huntington kontinuierlich und unvoreingenommen in ihrem täglichen Leben zu überwachen.

Digitale Gesundheitstechnologie (DHTs) ist jedes System, das Computerplattformen, Konnektivität und Software nutzt, um große Mengen an Daten über die Gesundheit einer Person aufzuzeichnen und zu übertragen. Tragbare DHTs wie Smartwatches wurden bei Huntington eingesetzt, um zu verstehen, wie viel sich Menschen mit Huntington zu Hause bewegen, in welchem Krankheitsstadium sie sich befinden und andere Aspekte ihrer Bewegung und ihres Verhaltens außerhalb einer Arztpraxis.

Im Bereich der Parkinson-Krankheit und auch in Huntington-Studien zu Medikamenten gegen Chorea wurden DHTs eingesetzt, um zu zeigen, dass ein Medikament die Bewegungssymptome einer Person wirksam behandelt. Sie haben sogar Erkenntnisse über den Schlaf und die Bewegungsmuster der Menschen in ihrer eigenen Wohnung geliefert.

Es gibt verschiedene Ansätze, um diese Art von digitalen Daten zu sammeln. Einige davon können überwacht werden, indem eine Person in die Klinik kommt. Bei halbüberwachten Ansätzen werden Aufgaben auf Tablets oder Smartphones für die häufige Erfassung zu Hause verwendet, und bei passiven Daten werden die Informationen kontinuierlich erfasst, z. B. mit einer Smartwatch, die ein Teilnehmer trägt.

Jamie Adams und Lori Quinn (Columbia) leiten gemeinsam die MEND-HD-Studie, die Messungen des Gangbildes und der Chorea, der täglichen körperlichen Aktivität und der Schlafqualität mit Hilfe von Handgelenk- und Rückensensoren, die von den Teilnehmern zu Hause getragen werden, validieren wird. Die Studie ist vollständig ferngesteuert – es sind keinerlei Klinikbesuche erforderlich!

Dr. Adams arbeitet auch mit einem Unternehmen namens Biosensics zusammen, um eine Fernüberwachungslösung namens HDWear+ zu testen, mit der andere Aspekte des Gangs und der Chorea bei HD überwacht werden können. Sie arbeiten auch an der Messung von HD-Sprache mit Hilfe von Audiogeräten.

Sie hoffen, mit diesen Studien einen Fahrplan dafür zu erstellen, wie diese Art von Geräten als aussagekräftige Endpunkte in zukünftigen klinischen Studien verwendet werden können und wie die Belastung für Teilnehmer mit Huntington reduziert werden kann.

Einblicke in die klinische Forschung

Die letzte Sitzung des heutigen Tages befasste sich mit Einblicken in die klinische Forschung, die sich mit den Herausforderungen und Möglichkeiten beim Studiendesign, den klinischen Maßnahmen und dem HD-ISS-Staging-System befasst.

Der erste Redner ist Jeff Long von der Universität von Iowa. Er hat die Beziehung zwischen der Einnahme von antidopaminergen Medikamenten (ADMs) und den Behandlungsergebnissen bei Huntington untersucht. ADMs sind ein Eckpfeiler der Behandlung von Huntington-Symptomen wie unerwünschten Bewegungen, Depressionen und Psychosen. Sie sind von entscheidender Bedeutung für viele Menschen mit Huntington, die in Gefahr sind, sich selbst oder andere zu verletzen.

Jeff ist Statistiker und untersucht große Datensätze, um herauszufinden, ob ADMs zu einer schnelleren Veränderung der klinischen Anzeichen und Symptome von HD führen. Für diese Frage nutzte er die Enroll-HD-Datenbank, in der er die Bewegung, das Denken und die Funktionsfähigkeit über 2 Jahre hinweg untersucht. Es handelt sich zwar nicht um eine Medikamentenstudie, aber er kann die Daten von Menschen mit und ohne ADMs sorgfältig auswählen, bevor und nachdem sie mit der Einnahme dieser Medikamente begonnen haben, um zu versuchen, eine Studie aus menschlichen Daten zu „simulieren“, nachdem sie gesammelt wurden. Dann verwenden sie mathematische Methoden und KI, um sich den Statistiken zu nähern.

Statistiken sind in der klinischen Forschung unverzichtbar, denn sie helfen den Wissenschaftlern, Daten zu interpretieren, echte Effekte zu erkennen und echte Behandlungsvorteile von zufälligen Schwankungen zu unterscheiden. Korrelation ist nicht immer gleichbedeutend mit Kausalität!

Nachdem er sich über die von ihm verwendeten statistischen Methoden ausgelassen hatte, teilte Jeff Daten mit, die darauf hindeuten, dass sich verschiedene Messungen des Denkens leicht verschlechtern, wenn Menschen ADMs einnehmen, aber dies scheint nicht bei bewegungsbezogenen Symptomen der Fall zu sein. Als er nur Menschen untersuchte, die antipsychotische Medikamente einnahmen, kam er zu ähnlichen Ergebnissen – Menschen, die diese Medikamente einnahmen, schienen schlechtere kognitive Symptome zu haben, aber die Bewegungssymptome schienen insgesamt nicht beeinträchtigt zu sein. Jeff untersuchte auch verschiedene Dosen dieser Medikamente. Nur bei Menschen, die eine hohe Dosis von ADMs einnahmen, verschlechterten sich die kognitiven Symptome.

Anschließend zeigte er Daten aus einer ähnlichen Analyse, die er mit einigen Daten aus der PROOF-HD-Studie von Prilenia durchgeführt hatte, was darauf hindeutet, dass ADMs mit einer schnelleren klinischen Veränderung verbunden sind. Diese Arbeit wurde zum Teil von Prilenia unterstützt. Es gibt Hinweise darauf, dass das Prilenia-Medikament Pridopidin bei Menschen, die keine ADMs einnehmen, einen größeren Nutzen haben könnte. Es ist wichtig, daran zu denken, dass ADMs weiterhin ein wichtiges Medikament in unserem Werkzeugkasten gegen Huntington sind, wie Jeff selbst anmerkt.

Jeff merkt an, dass er „hier keine kausalen Schlüsse ziehen kann“ und dass wir wirklich eine kontrollierte klinische Studie benötigen, um zu verstehen, ob ADMs das Fortschreiten der Huntington-Krankheit beschleunigen. Es scheint also einen Zusammenhang zwischen der Einnahme von ADMs und der Verschlechterung einiger Huntington-Symptome zu geben, aber die Ergebnisse sind nicht schlüssig.

Während der Fragen und Antworten gab es einen Kommentar zu Jeffs Daten, die darauf hindeuten, dass ADMs den Schweregrad der Krankheit erhöhen – Menschen, die diese Medikamente einnehmen, tun dies, weil sie kognitive Probleme haben, so dass es irreführend sein kann, zu sagen, dass die Medikamente kognitive Probleme verursachen könnten.

Bei einer sehr aufgeschlossenen Patientenpopulation, wie wir sie in der Huntington-Gemeinschaft haben, kann die Botschaft, dass ADMs die Menschen schlechter machen könnten, besonders schädlich sein.

Unser letzter Vortrag für heute stammt von Stan Lazic, der bei Prioris.ai tätig ist. Er hat untersucht, wie einige der psychologischen Symptome der Huntington-Krankheit zur HD-ISS-Einstufung beitragen könnten und was dies für die Forschung und Pflege bedeutet. HD-ISS steht für das Huntington’s Disease Integrated Staging System – eine einheitliche Methode, um Menschen auf ihrem Weg durch die Krankheit zu begleiten.
Um diese Frage zu beantworten, hat Stan Daten aus der SHIELD-HD-Studie verwendet, die ursprünglich von Triplet Therapeutics gestartet und von CHDI übernommen wurde. Die Teilnahme an diesen Beobachtungsstudien kann für die Familien von Huntington-Patienten zwar mühsam sein, aber die Daten werden von vielen Forschern sehr gut genutzt!

Stan ist auch Statistiker und ging ausführlich auf einige der spezifischen Muster ein, die er aus den Daten über die Krankheitsstadien der Teilnehmer herausgearbeitet hat. Er glaubt, dass diese einzigartigen Muster mit den Symptomen von Depressionen und Angstzuständen zusammenhängen könnten. Er stellte dieselbe Frage auch den Teilnehmern der Studien TRACK-HD und Enroll-HD, wodurch sich die Zahl der Personen, die er analysieren konnte, erhöhte.

Im Wesentlichen waren Teilnehmer an Enroll- und anderen Beobachtungsstudien mit einer Störung, die mit Angst und Depression und einigen anderen Faktoren wie Arthritis und Sucht zusammenhängt, eher in der Lage, ein ISS-Stadium zu „überspringen“ – kurz gesagt, ihr Krankheitsverlauf ist weniger vorhersehbar. Diese Informationen sind wichtig, da sich die bestehenden Skalen weiterentwickeln und verbessern, so dass Forscher viele Facetten der Erkrankung berücksichtigen können, um ihren Verlauf besser zu definieren.

Weitere Updates werden folgen

Damit sind die Vorträge für Tag 2 beendet! Heute Abend nehmen wir an einer Postersitzung teil, bei der Huntington-Forschung aus der ganzen Welt vorgestellt wird. Seien Sie morgen bei Tag 3 dabei, an dem es um translationale Wissenschaft, heiße Themen und Fragen geht, die für junge Menschen mit Huntington relevant sind.

Kongress zur klinischen Forschung der Huntington-Krankheit 2025 – Tag 2

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