KMO-Inhibitor-Medikament verbessert die Lebensdauer von Mäusen mit Huntington-Krankheit
Positive Ergebnisse aus Tests eines neuen ‚KMO-hemmenden‘ Medikaments bei Mäusen mit Huntington-Krankheit
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Ein Enzym namens KMO, das das Gleichgewicht zwischen schädlichen und schützenden Gehirnchemikalien verändert, steht seit einigen Jahren im Fokus der Forschung nach möglichen Behandlungen der Huntington-Krankheit. Nun wurden die ersten positiven Ergebnisse eines KMO-hemmenden Medikaments in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht. HDBuzz untersucht…
Quin und Kyna – eine klassische Geschichte von Gut gegen Böse
Die Geschichte von KMO begann 1983, ein Jahrzehnt vor der Entdeckung des Gens, das die Huntington-Krankheit verursacht. Dr. Robbie Schwarcz bemerkte, dass die Injektion einer Toxine namens Chinolinsäure, oder
Quin ist nicht nur ein Gift im Glas – es wird tatsächlich auf natürliche Weise im Gehirn als Nebenprodukt des Abbaus von Proteinen produziert. Mehrere verschiedene chemische Maschinen, sogenannte Enzyme, bauen Proteine in einer Reihe von aufeinanderfolgenden Schritten ab, wie ein Demontageband. Ein paar Schritte zurück von der Produktion von Quin sitzt das Enzym im Herzen dieser Geschichte: Kynurenin-Monooxygenase – KMO, für seine Freunde.
Die Aktivität von KMO bestimmt, in welche Richtung die Proteinabbau-Pipeline fließt. Wenn KMO aktiver ist, wird die giftige Chemikalie Quin produziert. Wenn KMO weniger aktiv ist, wird stattdessen Kynurensäure oder Kyna hergestellt.
Kynas Auswirkungen sind das Gegenteil von Quins – Kyna schützt das Gehirn tatsächlich vor Schäden, die durch Chemikalien wie Quin verursacht werden.
Zusammenfassend – Kyna ist der ‚Gute‘ und Quin ist schädlich. KMO verschiebt das Gleichgewicht hin zu mehr Quin und weniger Kyna. Die Reduzierung der Aktivität von KMO könnte also eine Möglichkeit sein, Neuronen vor exzitotoxischen Schäden zu schützen.
Ist KMO an der Huntington-Krankheit beteiligt?
KMO klingt wichtig, aber gibt es Beweise dafür, dass es tatsächlich an der Huntington-Krankheit beteiligt ist? Nun, ja. Im Jahr 2005 untersuchte eine Gruppe von Forschern unter der Leitung von Dr. Paul Muchowski Hefezellen mit der HD-Genmutation und stellte fest, dass das Abschalten des KMO-Gens die Zellen vor den schädlichen Auswirkungen der Mutation schützte.
Die Argumente für KMO bei der Huntington-Krankheit wurden gerade diese Woche verstärkt, als das Team von Dr. Flavio Giorgini an der Universität Leicester bekannt gab, dass sie bestätigt hatten, dass KMO ähnliche Auswirkungen in einem Fruchtfliegenmodell von HD hatte.
Inzwischen haben Messungen gezeigt, dass der Quin-Spiegel im Gehirn von HD-Patienten abnormal hoch ist, während der Kyna-Spiegel niedrig ist – eine Situation, die exzitotoxische Schäden verursachen könnte, wenn das Gleichgewicht nicht wiederhergestellt werden kann.
Das Medikament
Muchowskis Team an der University of California, San Francisco, machte sich daran, ein Medikament herzustellen, um KMO zu blockieren oder zu ‚hemmen‘, in der Hoffnung, dass es Neuronen schützen würde. Die Ergebnisse von Muchowskis fünfjährigen Bemühungen wurden gerade in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht.
Ein Medikament, das KMO hemmt, war bereits verfügbar – es heißt Ro 61-8048, aber wir bleiben bei Ro-61. Muchowski wusste, dass Ro-61 im Körper zu schnell abgebaut werden würde, also machte er sich daran, Ro-61 in ein neues Molekül zu modifizieren, das länger halten würde. Er nannte das neue Medikament JM6 und hoffte, dass der Körper es allmählich in den aktiven KMO-Inhibitor Ro-61 umwandeln würde.
Die Studie
Muchowskis Team beschloss, JM6 in einem genetischen Mausmodell der Huntington-Krankheit zu testen, der sogenannten R6/2-Maus. Diese Mäuse entwickeln schnell Symptome, nach nur etwa einem Monat, und sterben normalerweise nach 3-4 Monaten.
Als die Mäuse JM6 in ihrem Futter erhielten, erhöhte sich ihre Lebensdauer signifikant. Die Hälfte der unbehandelten Mäuse starb innerhalb von 13 Wochen, während es zwei Wochen länger dauerte, bis die Hälfte der mit JM6 behandelten Tiere starb – eine Verbesserung von 15 %.
„Es scheint, dass JM6 das Gehirn von HD-Mäusen schützen kann – auf einem ungewöhnlichen, indirekten Weg“
Muchowskis Team untersuchte dann das Gehirn der mit JM6 behandelten Mäuse unter dem Mikroskop. Überraschenderweise fanden sie keine Veränderung in der Ansammlung des mutierten Huntingtin-Proteins. Es wurden jedoch zwei wichtige Unterschiede festgestellt: Erstens schienen die Verbindungen zwischen Neuronen – sogenannte Synapsen – gesünder zu sein; und zweitens gab es weniger Hinweise auf eine Aktivierung der Immunzellen des Gehirns, der sogenannten Mikroglia.
Hinter den Kulissen: Wie und warum?
Es ist immer entscheidend, hinter die Kulissen eines positiven Ergebnisses wie diesem zu schauen, um herauszufinden, wie das Medikament wirkt und warum es die Wirkungen hervorgerufen hat, die es hervorgerufen hat. Muchowskis Team tat genau das, und die Ergebnisse waren ziemlich überraschend.
Als Mäusen eine Einzeldosis JM6 verabreicht wurde, stieg der Medikamentenspiegel wie erwartet im Blut an. Auch der Ro-61-Spiegel stieg im Blut an, da der Körper JM6 in Ro-61 umwandelte. Überraschend war, dass keines der beiden Medikamente überhaupt das Gehirn erreichte – beide Chemikalien waren durch die Blut-Hirn-Schranke blockiert worden, einem Schutzschild, der verhindert, dass viele Moleküle aus dem Blut ins Gehirn gelangen.
Aber wenn das Medikament das Gehirn nicht erreicht, wie könnte es dann die Gehirnverbesserungen verursachen, die unter dem Mikroskop bei mit JM6 behandelten Mäusen gesehen wurden?
In Anbetracht der Tatsache, dass viele der gleichen chemischen Signalwege innerhalb und außerhalb des Gehirns vorhanden sind, fragte sich Muchowski, ob das Medikament KMO in weißen Blutkörperchen hemmen könnte, was die Produktion einer Chemikalie namens Kynurenin verursacht, die Kyna – dem ‚Guten‘, der das Gehirn schützt – ähnlich ist.
Wir wissen, dass Kynurenin die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann, und sobald es im Gehirn ist, wird es in Kyna umgewandelt. Könnte das die Art und Weise sein, wie das Medikament das Gehirn schützt?
Um die Idee zu testen, führte das Team einige zusätzliche Studien mit einer Technik namens Mikrodialyse durch. Die Mikrodialyse ermöglicht es Forschern, den Spiegel von Chemikalien im lebenden Gehirn zu messen.
Mithilfe der Mikrodialyse bestätigte Muchowski, dass der Kyna-Spiegel im Gehirn schnell anstieg, nachdem das JM6 in den Blutkreislauf injiziert worden war, und dass das Kyna aus der Umwandlung von Kynurenin im Gehirn stammte.
Zeit für eine weitere Zusammenfassung
Es scheint also, dass JM6 das Gehirn von HD-Mäusen schützen kann, aber auf einem ziemlich indirekten Weg. Zuerst wird JM6 im Blut in Ro-16 umgewandelt, dann hemmt Ro-16 KMO in Blutzellen, was die Produktion von Kynurenin verursacht. Das Kynurenin überwindet dann die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn, wo es schließlich in Kyna umgewandelt wird.
Um die Dinge weiter zu verkomplizieren, weist Muchowski in seinem Artikel darauf hin, dass Kyna das Gehirn auf verschiedene Weise schützen könnte – von der Veränderung der elektrischen und chemischen Signalübertragung bis hin zur Unterdrückung des Immunsystems des Gehirns oder der Verbesserung der Energieproduktion in Zellen.
JM6 auch bei der Alzheimer-Krankheit?
Da Veränderungen im Gleichgewicht zwischen Kyna und Quin auch bei der Alzheimer-Krankheit beobachtet werden, beschloss Muchowski, JM6 auch in einem genetischen Mausmodell von Alzheimer zu testen – mit positiven Ergebnissen.
Wie bei den HD-Mäusen beeinflusste JM6 nicht die Ansammlung schädlicher Proteine, verhinderte aber Schäden an Synapsen durch die Krankheit. Die mit JM6 behandelten Alzheimer-Mäuse schnitten auch bei Labyrinthtests des Gedächtnisses und der Angst besser ab als unbehandelte Mäuse. Auch hier traten diese Verbesserungen zusammen mit einem Anstieg des Kyna-Spiegels im Gehirn auf.
Auf jeden Fall gute Nachrichten
Wie man es auch dreht und wendet, dies ist eine aufregende Forschung, die bestätigt, dass KMO-hemmende Medikamente – eine ganz neue Klasse von HD-Behandlungen – vor einigen der Schäden schützen können, die bei der Huntington-Krankheit auftreten. Die Verbesserung des Überlebens, die bei den R6/2-Huntington-Mäusen gezeigt wurde, ist definitiv eine gute Nachricht.
Muchowski ist optimistisch, dass JM6 in relativ kurzer Zeit für Tests an Menschen geeignet sein wird. Die positiven Ergebnisse aus der Alzheimer-Mausstudie werden wahrscheinlich die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass das Medikament schnell vorangetrieben wird, was die potenziellen Vorteile für HD-Patienten erhöht.
Und ob JM6 nun zu einer erfolgreichen Behandlung für Patienten wird oder nicht, die Vorstellung, dass es die Krankheit im Gehirn verändern kann, indem es auf Zellen außerhalb des Gehirns wirkt, stellt eine ziemliche Verschiebung in unserem Denken darüber dar, welche Medikamente Kandidaten für HD sein könnten. Die Unfähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, ist möglicherweise nicht der Dealbreaker, den wir immer angenommen haben.
Was ist der Haken?
Gute Nachrichten wie diese sollten gefeiert werden. Gleichzeitig ist HDBuzz der Meinung, dass es immer gesund ist, ein wenig skeptisch zu sein. HD-Patienten und -Familien sind allzu vertraut damit, von aufregenden Entdeckungen zu hören, die sich nicht in Behandlungen umsetzen lassen. Es ist noch sehr früh für KMO-Inhibitoren – was sind also die möglichen Fallstricke hier?
Ein Warnhinweis ist, dass die mit JM6 behandelten HD-Mäuse länger lebten, aber keine Verbesserung der Symptome zeigten. Das könnte daran liegen, dass die R6/2-Mäuse eine sehr schnell fortschreitende Krankheit haben. Aber es ist schwierig, mit Sicherheit vorherzusagen, was bei menschlichen HD-Patienten zu sehen sein könnte – würden auch sie länger leben, wenn sie JM6 erhalten würden? Und würden sie sich dabei besser fühlen und besser funktionieren? Im Moment wissen wir es einfach nicht.
Eine andere Sache, über die es sich lohnt nachzudenken, ist die sehr indirekte Art und Weise, wie JM6 wirkt. Es gibt viele Schritte zwischen dem Schlucken des Medikaments und den schützenden Wirkungen von Kyna. Das könnte seine Vorteile haben – wie Muchowski betont, könnte es das Medikament sicherer machen, indem es die Wirkungen des Medikaments ausgleicht. Andererseits könnte jeder zusätzliche Schritt etwas sein, das bei menschlichen Patienten nicht so gut funktioniert.
Der einzige Weg, diese Fragen mit Sicherheit zu klären, ist die Erprobung von JM6 am Menschen. Menschliche klinische Studien werden mehrere Jahre dauern, um sie einzurichten, zu rekrutieren und durchzuführen. In der Zwischenzeit sollten wir in der Lage sein, mehr Informationen aus der Untersuchung des Medikaments in anderen Tiermodellen von HD zu erhalten.
Das letzte Wort
Wir haben uns darauf gefreut, die Ergebnisse dieser KMO-Inhibitor-Forschung seit einiger Zeit zu hören, und dieser positive Bericht in einer angesehenen Fachzeitschrift gibt der Arbeit von Muchowski und anderen Forschern, die an der KMO-Schiene arbeiten, einen großen Schub. Sie können darauf wetten, dass es bald weitere Neuigkeiten über KMO geben wird, und HDBuzz wird da sein, um Ihnen die Fakten zu liefern.
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