Gedruckt statt geheim: Das orale Medikament Branaplam senkte Huntingtin, aber Sicherheitsbedenken stoppten die Entwicklung

Die Ergebnisse einer klinischen Studie namens VIBRANT-HD, in der ein orales Medikament untersucht wurde, das das Huntingtin-Protein (HTT) senken soll, sind nun in Nature Medicine veröffentlicht worden. Die Studie zeigte, dass das Medikament die HTT-Werte bei Menschen mit Huntington-Krankheit senken konnte. Hinweise auf Nervenschädigungen führten jedoch dazu, dass die Studie vorzeitig beendet wurde. Auch wenn die klinische Studie schon vor langer Zeit endete und nicht erfolgreich war, ist die Veröffentlichung der Ergebnisse in einem begutachteten Fachjournal ein wichtiger Meilenstein in der Forschung zu diesem Medikament. Schauen wir uns an, was wir aus dieser neuen Veröffentlichung gelernt haben.

Warum es wichtig ist, HTT zu senken

Die Huntington-Krankheit (HK) wird durch eine genetische Veränderung verursacht, die zu einer Expansion im HTT-Gen führt. Dadurch wird eine fehlerhafte Version des HTT-Proteins produziert, die ebenfalls verlängert ist. Mit der Zeit schädigt expandiertes HTT Hirnzellen und führt zu den Bewegungs-, Denk- und Stimmungssymptomen, die die HK kennzeichnen.

Eine der vielversprechendsten krankheitsmodifizierenden Strategien bei der HK ist das Senken von HTT. Indem die Menge an expandiertem HTT im Körper reduziert wird, hoffen Forschende, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen oder sogar zu stoppen. Mehrere Ansätze werden getestet, darunter Antisense-Oligonukleotide (wie Roches Tominersen und Waves WVE-003), RNA-Interferenz (wie uniQures AMT-130) und kleine Moleküle (wie Novartis’ Votoplam und Skyhawks SKY-0515). Diese Studie konzentrierte sich auf Branaplam, ein Wirkstoff aus der Gruppe der kleinen Moleküle, der oral eingenommen werden kann.

Was ist Branaplam und wie wirkt es?

Branaplam wurde ursprünglich zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie (SMA) entwickelt, einer genetischen Erkrankung im Kindesalter, die ebenfalls zum Untergang von Nervenzellen führt. Bei SMA wirkt Branaplam, indem es die Verarbeitung von RNA verändert und es den Zellen ermöglicht, mehr von einem Protein herzustellen, das Menschen mit dieser Erkrankung fehlt. RNAs sind die genetischen Botenmoleküle in der Zelle, die die Anweisungen zur Herstellung verschiedener Proteine tragen.

Forschende entdeckten, dass Branaplam auch die Verarbeitung der HTT-RNA beeinflusst. Statt eine normale HTT-RNA-Botschaft zu produzieren, fördert das Medikament den Einbau eines „Pseudoexons“ – eines zusätzlichen Stücks genetischen Codes in der HTT-RNA, das molekulare Stoppsignale enthält. Dadurch wird die RNA zerstört, bevor sie Protein herstellen kann, was zu niedrigeren Spiegeln sowohl des normalen als auch des expandierten HTT-Proteins führt.

Nach dieser Entdeckung dachten die Wissenschaftler*innen bei Novartis, dass Branaplam nicht nur bei SMA, sondern auch zur Behandlung der HK eingesetzt werden könnte. Sie begannen, dies zunächst in Tierstudien und anschließend in einer klinischen Studie zu untersuchen.

Wichtig ist: Branaplam kann oral eingenommen werden und verteilt sich im ganzen Körper. Es erreicht auch das Gehirn und kann dort die HTT-Werte senken. Es war der erste orale Spleiß-Modulator, der bei Menschen mit HK getestet wurde. Seitdem arbeiten weitere Unternehmen daran, ihre oralen HTT-senkenden Medikamente voranzubringen, darunter Skyhawk Therapeutics, PTC Therapeutics und Novartis.

Was hielten Forschende für nötig, um einen Nutzen zu erreichen?

Basierend auf Humangenetik und Tierstudien schätzen Wissenschaftler*innen, dass eine Senkung der HTT-Werte im Gehirn um etwa 30–50 % die HK-Progression verlangsamen könnte, während gleichzeitig noch genug normales HTT für eine gesunde Zellfunktion erhalten bleibt.

Niedrigere HTT-Spiegel im Gehirn zeigen sich auch als niedrigere HTT-Spiegel im Liquor (CSF), der Flüssigkeit, die das Gehirn umspült. In klinischen Studien können HTT-Werte im Liquor mittels Lumbalpunktion gemessen werden, um zu prüfen, wie gut das Medikament wirkt. So konnten Forschende überprüfen, ob sie die angestrebte Senkung um 30–50 % erreicht hatten.

Sicherheitssignale aus Tierstudien

Bevor Branaplam bei Menschen mit HK getestet wurde, wurden zahlreiche Sicherheitsstudien an Tieren durchgeführt. Dabei gab es einige Bedenken: Bei Hunden und nichtmenschlichen Primaten (Affen) zeigten sich nach Behandlung mit höheren Dosen Branaplam Anzeichen einer Schädigung peripherer Nerven. Diese Nervenschädigung wurde durch steigende Werte der Neurofilament-Leichtkette (NfL) gemessen – ein Protein, das freigesetzt wird, wenn Nervenzellen verletzt werden.

Wichtig ist: NfL-Anstiege traten auf, bevor Nervenschäden mit anderen Methoden sichtbar waren, und gingen nach Absetzen des Medikaments wieder zurück. Deshalb umfasste die HK-Studie ein sehr engmaschiges Sicherheitsmonitoring – insbesondere von NfL und der Nervenfunktion.

Die klinische Studie VIBRANT-HD

Die VIBRANT-HD-Studie war eine Phase-2b-Studie, die Sicherheit, Verträglichkeit und biologische Effekte von Branaplam bei Menschen mit HK testen sollte. Die Teilnehmenden erhielten entweder Branaplam oder ein Placebo (eine Zuckerpille), und weder Forschende noch Teilnehmende wussten, wer was bekam.

Die Teilnehmenden nahmen Branaplam einmal wöchentlich ein. Die erste getestete Dosis betrug 56 mg einmal pro Woche, geplant war jedoch, im Verlauf der Studie langsam zu steigern, um die bestmögliche Dosis zu finden. Es gab eine intensive Überwachung auf Nerventoxizität, und NfL-Spiegel wurden als früher Sicherheits-Biomarker eingesetzt.

Was ist in der Studie passiert?

Es wurden nur 26 Teilnehmende eingeschlossen, bevor die Studie gestoppt wurde. Nachdem Sicherheitsbedenken aufkamen, wurde die Dosierung zunächst pausiert und dann dauerhaft beendet. Behörden und unabhängige Überwachungsgremien waren sich einig, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig war.

Damit die Forschenden aus dieser klinischen Studie möglichst viel lernen konnten, wurden Teilnehmende, die Branaplam erhalten hatten, nach Absetzen der Behandlung ein ganzes Jahr lang weiterbeobachtet, um die Erholung zu verfolgen.

Hat Branaplam HTT gesenkt?

Ja. Trotz des frühen Abbruchs zeigte die Studie klar, dass Branaplam die HTT-Werte im Gehirn der Studienteilnehmenden senkte. Die Liquorwerte von expandiertem HTT sanken nach 17 Wochen im Vergleich zu Placebo um etwa 25 %.

Das entsprach Vorhersagen aus Tierstudien und Modellierungen. Bluttests bestätigten außerdem die erwarteten Veränderungen in der Verarbeitung der HTT-RNA. Das war ein wichtiger Proof-of-Concept und hat den Weg für nachfolgende klinische Studien geebnet: Ein orales Medikament kann bei Menschen mit HK HTT über den Mechanismus senken, den die Forschenden zuvor beschrieben hatten.

Welche Sicherheitsprobleme traten auf?

Anstieg der Neurofilament-Leichtkette (NfL)

Bei etwa drei Vierteln der Personen, die Branaplam einnahmen, stiegen die NfL-Werte an. Nach 9 Wochen lagen die NfL-Spiegel im Durchschnitt um über 70 % höher. In der Placebogruppe wurden dagegen keine NfL-Anstiege beobachtet, was dafür spricht, dass Branaplam den Anstieg verursachte. Die gute Nachricht: Nachdem die Teilnehmenden das Medikament abgesetzt hatten, gingen die NfL-Werte in der Branaplam-Gruppe wieder in Richtung Normalbereich zurück.

Anzeichen einer peripheren Neuropathie

Die meisten Personen, die Branaplam einnahmen, zeigten Anzeichen oder Symptome, die auf eine Schädigung peripherer Nerven hindeuteten – darunter Veränderungen in Nervenleitungsuntersuchungen; abgeschwächte Reflexe oder Sensibilität in der neurologischen Untersuchung; oder Kribbeln, Taubheitsgefühle bzw. andere nervenbezogene Symptome. Ermutigend war, dass die Symptome bei vielen Teilnehmenden nach Absetzen der Behandlung teilweise oder vollständig reversibel waren. Das entsprach auch den Beobachtungen aus Tierstudien.

Veränderungen in der Bildgebung des Gehirns

MRT-Untersuchungen zeigten bei Personen, die Branaplam einnahmen, eine vorübergehende Zunahme der Größe der Seitenventrikel (normale, mit Flüssigkeit gefüllte Räume im Gehirn, die der Speicherung und Zirkulation von Liquor dienen). Dieser Effekt trat früh auf, bildete sich nach Absetzen des Medikaments teilweise zurück und war nicht mit einer Verschlechterung der Symptome oder dem Verlust von Hirngewebe verbunden. Ähnliche Veränderungen wurden auch bei anderen HTT-senkenden Ansätzen beobachtet, und die genaue Ursache ist weiterhin unklar.

Warum hat man nicht einfach eine niedrigere Dosis verwendet?

Forschende nutzten detaillierte Computermodelle, die Tier- und Humandaten kombinierten, um eine wichtige Frage zu beantworten: Könnte eine niedrigere oder weniger häufige Dosis sicherer sein und dennoch HTT ausreichend senken, um Menschen mit HK zu helfen?

Die Antwort war nein. Niedrigere Dosen wurden zwar als sicherer vorhergesagt, würden aber expandiertes HTT nicht um die etwa 30 % senken, die für einen klinischen Nutzen als notwendig angesehen werden. Diese Modellierung spielte eine entscheidende Rolle bei der Entscheidung, die Entwicklung von Branaplam für HK zu beenden.

Was bedeutet das für die Huntington-Community?

So enttäuschend es ist: Diese Studie liefert mehrere wichtige Erkenntnisse:

Erstens: HTT-Senkung mit oralen Medikamenten ist möglich. Das war der erste klare Nachweis, dass eine Tablette HTT bei Menschen mit HK senken kann. Ein großer Erfolg, wenn die Alternativen Spinalinjektionen und Gehirnoperationen sind!

Zweitens ebnete sie den Weg für Weiterentwicklungen stärker wirksamer oraler HTT-senkender Medikamente, die in niedrigeren Dosen gegeben werden können. Diese Spleiß-Modulatoren der 2. Generation kommen derzeit in der Klinik voran, unter anderem durch Skyhawk Therapeutics und Novartis.

Drittens: Der Ansatz zur Sicherheitsüberwachung hat wie vorgesehen funktioniert. Das Studiendesign erkannte frühe Warnzeichen, bevor irreversible Schäden auftraten.

Viertens: NfL ist ein starker Sicherheits-Biomarker, da die Werte anstiegen, bevor eindeutige Nervenschäden sichtbar wurden – und so halfen, schnell zu handeln.

Und schließlich: Off-Target-Effekte von Spleiß-Modulatoren bleiben eine Herausforderung. Die bei Branaplam beobachteten Nervenprobleme werden vermutlich durch unbeabsichtigte Effekte auf das RNA-Spleißen verursacht, nicht durch die HTT-Senkung selbst. Das unterstreicht die Notwendigkeit selektiverer Medikamente.

Das Fazit

Branaplam zeigte, dass die Senkung von HTT mit einem oralen Medikament wissenschaftlich machbar ist. Sicherheitsbedenken – insbesondere Nervenschädigungen, wenn auch reversibel – bedeuteten jedoch, dass dieses konkrete Medikament nicht weiterverfolgt werden konnte. Die Erkenntnisse aus VIBRANT-HD haben dabei geholfen, das Design HTT-senkender Therapien zu steuern, von denen wir hoffen, dass sie sich als sicherer und präziser erweisen. Auch wenn dieses Ergebnis enttäuschend war, geht die Forschung weiter, und jede Studie – ob erfolgreich oder nicht – bringt das HK-Feld voran.

Vor allem danken wir den Menschen mit HK und ihren Familien, die an der VIBRANT-HD-Studie teilgenommen haben, herzlich und aufrichtig. Durch ihre Teilnahme haben sie der HK-Community unschätzbares Wissen ermöglicht. Auch wenn Branaplam nicht weiterentwickelt werden konnte: Ohne ihre Großzügigkeit, ihren Mut und ihr Engagement, die Forschung für zukünftige Generationen voranzubringen, gäbe es diese Erkenntnisse nicht.

Zusammenfassung:

• Branaplam ist ein orales Medikament, das HTT senken soll, indem es verändert, wie HTT-RNA gespleißt wird – dadurch wird die Botschaft zerstört, bevor Protein hergestellt wird.
• In der klinischen Studie VIBRANT-HD senkte wöchentliches Branaplam die Spiegel von expandiertem HTT im Liquor im Vergleich zu Placebo um ~25 %.
• Das ist der erste klare Nachweis, dass ein orales Medikament HTT bei Menschen mit HK senken kann.
• Allerdings traten früh Sicherheitsbedenken auf, insbesondere Anzeichen peripherer Nervenschädigungen bei vielen Teilnehmenden, die das Medikament erhielten.
• Diese Sicherheitssignale wurden mithilfe von NfL erkannt, einem Biomarker in Blut und Liquor, der ansteigt, wenn Nervenzellen verletzt werden.
• Die meisten nervenbezogenen Veränderungen waren nach Absetzen der Behandlung teilweise oder vollständig reversibel, aber das Gesamtnutzen-Risiko-Verhältnis war ungünstig.
• Computermodellierungen zeigten, dass niedrigere Dosen von Branaplam wahrscheinlich sicherer wären, aber HTT nicht ausreichend senken würden, um einen klinischen Nutzen zu erzielen.
• Daher wurde die Studie frühzeitig gestoppt und die Entwicklung von Branaplam für HK eingestellt.
• Auch wenn es enttäuschend ist, zeigt die Studie, dass eine orale HTT-Senkung möglich ist, und betont, wie wichtig ein frühes, robustes Sicherheitsmonitoring in HK-Studien ist.