Ein Blick auf Huntingtin und Erkenntnisse aus einer PET-Studie

In einer kürzlich erschienenen Publikation wird eine nicht-invasive Methode zur Messung der Konzentration des expandierten HTT-Proteins im Gehirn beschrieben, bei der ein bildgebendes Verfahren, ein sogenannter PET-Tracer, eingesetzt wird. Die Ergebnisse waren unterschiedlich, aber es gibt noch viel aus der Studie zu lernen, da die Entwicklung von HTT-Tracern weitergeht!

Messung der Huntingtin-Konzentration im Gehirn

Eines der Kennzeichen der Huntington-Krankheit (HK) ist die Ansammlung von klebrigen Proteinklumpen in den Gehirnzellen. Diese als „Aggregate“ bezeichneten Klumpen enthalten Teile des expandierten HTT-Proteins und andere Trümmer. Huntingtin-Aggregate neigen dazu, im Laufe der Zeit zuzunehmen, und vieles deutet darauf hin, dass sie zu den Schäden im Gehirn bei der Huntington-Krankheit beitragen.

Wir wissen seit vielen Jahren, dass diese Strukturen existieren, weil Wissenschaftler Gehirngewebe von Tieren und von Menschen nach deren Tod untersucht haben. In jüngerer Zeit wurden empfindliche Tests entwickelt, um den Gehalt an expandiertem HTT bei lebenden Menschen anhand von Proben des Liquors, der Flüssigkeit, die das Gehirn und das Rückenmark umgibt, zu messen.

Diese Methoden haben unsere Möglichkeiten, Gentherapien zu testen, die auf die Senkung von HTT abzielen, verändert, aber sie sind unvollkommen. Es ist nicht genau klar, wie gut die Werte des expandierten HTT aus dem Liquor die Werte in den Gehirnzellen widerspiegeln. Wäre es nicht toll, wenn es eine Möglichkeit gäbe, die Menge des Proteins in Echtzeit zu visualisieren, ohne Nadeln oder die Notwendigkeit, Proben zu lagern und zu untersuchen?

Auf diese Weise könnten die Forscher überwachen, wie gut ein HTT-senkendes Medikament wirkt, besser verstehen, wie der Aufbau des Proteins mit den Symptomen zusammenhängt, und herausfinden, wer im frühesten Stadium der Huntington-Krankheit ein guter Kandidat für eine klinische Studie sein könnte.

Bildgebung des Gehirns als Weg zur Messung von erweiterter HTT?

Die Idee hinter den PET-Tracern zur Darstellung der erweiterten HTT ist es, eine Möglichkeit zu haben, Merkmale des Gehirns nicht-invasiv zu sehen. Eine große HK-Forschungsstiftung, bekannt als CHDI, arbeitet seit mehreren Jahren daran und hat kürzlich in Zusammenarbeit mit einem klinischen Team in Leuven, Belgien, eine Studie am Menschen veröffentlicht.

Bei der Positronen-Emissions-Tomographie, auch PET-Scan genannt, wird ein radioaktives Molekül, ein sogenannter PET-Ligand, verwendet. In dieser HK-Studie wurde der Ligand so konzipiert, dass er an Klumpen des expandierten HTT-Proteins haftet. Der radioaktive Teil des Liganden sendet winzige Partikel aus, die zu einer Reaktion führen, bei der Energiestöße (Photonen) entstehen. Ein PET-Scanner erkennt diese Photonen und berechnet, woher sie kommen. Ein Computerbild zeigt dann alle Stellen, an denen der Ligand haftet.

Die Teilnehmer an einer PET-Studie erhielten den Tracer und hatten dann Zeit, das Gehirn zu erreichen. Dann legten sie sich in einen Scanner, der Bilder aufnahm, die zeigten, wo sich das expandierte HTT befindet und wie viel davon vorhanden ist. Danach hat der Körper den Tracer wieder abgebaut.

In den vergangenen Jahren hatte CHDI einen erweiterten HTT-Tracer entwickelt und ausgewählt, ihn in Gewebe, an lebenden Mäusen und Affen und zuletzt an einigen gesunden Menschen getestet, um sicherzustellen, dass er sicher verwendet werden kann. In der jüngsten Studie mit dem Namen iMagemHTT wurde der Tracer an 12 Menschen mit Huntington-Krankheit (die ein erweitertes HTT im Gehirn haben) und 12 Menschen ohne Huntington-Krankheit (die kein HTT haben) untersucht. Die Gruppen wurden außerdem in jüngere und ältere Personen aufgeteilt.

Leider blieb der Tracer an vielem haften, das nicht expandiert war, bei manchen Menschen mehr als bei anderen. Dies führte zu einer großen Variabilität zwischen den einzelnen Personen, sowohl mit als auch ohne HK.

Die Herausforderungen der PET-Bildgebung

Das Hauptziel dieser Studie war es, den erweiterten HTT-PET-Liganden in einer größeren Gruppe von Menschen zu testen, um seine „Dynamik“ im Gehirn zu untersuchen. Das bedeutet, dass Beobachtungen darüber gemacht werden, wie gut der Ligand an expandiertem HTT haftet, wie schnell er vom Körper abgebaut wird, wie konsistent er bei verschiedenen Personen ist und ob er tatsächlich dazu verwendet werden kann, die Menge des expandierten HTT-Proteins bei Menschen mit der Huntington-Krankheit zu messen, verglichen mit Kontrollpersonen, die kein expandiertes HTT haben sollten.

Eine Herausforderung bei der PET-Bildgebung besteht darin, dass der Ligand oft an Dingen haftet, an denen er nicht haften soll. Wenn dieser Ligand an etwas haftet, das nicht HTT ist, leuchtet er das Gehirn an unerwarteten Stellen auf und erzeugt ein „verrauschtes“ Bild. Selbst bei Menschen ohne HK, die kein erweitertes HTT in ihrem Gehirn haben, gibt es einen Tracer, der sich an anderen Proteinen festsetzt und auf dem Bildschirm erscheint. Forscher, die sich auf Gehirnscans spezialisiert haben, können im Nachhinein alle möglichen komplexen mathematischen Verfahren anwenden, um die Bilder zu analysieren, individuelle und gruppenspezifische Unterschiede auszugleichen und dabei zu helfen, das wahre „Signal“ durch das „Rauschen“ zu erkennen.

Es gibt viele, viele Faktoren, die die Variabilität der Messungen beeinflussen können – Dinge wie das Alter und individuelle Unterschiede im Gehirn, aber auch Dinge wie die Tageszeit oder ob eine Person vorher gegessen hat! Aus diesem Grund hat das Team mehrere Scans bei derselben Person durchgeführt, manchmal am selben Tag, manchmal im Abstand von einer Woche.

Was die Scanner sahen

In dieser HK-Studie gelangte der expandierte HTT-Tracer in das Gehirn und wurde mit den für PET-Scans typischen Raten abgebaut. Wichtig ist, dass dies bei Menschen mit und ohne HK in ähnlicher Weise geschah. Dies zeigt uns, dass die HK die Fähigkeit der Zellen einer Person, den Tracer aufzunehmen oder abzubauen, nicht beeinträchtigt, was die Ergebnisse verfälschen könnte.

Was den eigentlichen Kern des Experiments betrifft, nämlich die Visualisierung der erweiterten HTT selbst: Leider blieb der Tracer bei einigen Menschen mehr als bei anderen an vielem hängen, das keine erweiterte HTT war. Dies führte zu einer großen Variabilität zwischen den Personen, sowohl mit als auch ohne HK. Bei der Anwendung einer gängigen Art von Analyse bedeutete dies, dass es ziemlich schwierig war, Gehirne mit erweiterter HTT von denen ohne zu unterscheiden.

Eine andere statistische Methode vergleicht jedoch das Kleinhirn einer Person (der hintere, untere Teil des Gehirns, der die Körperhaltung und die Koordination kontrolliert) mit den Teilen, die am meisten von der HK betroffen sind, und vergleicht dann zwischen den Gruppen. Bei dieser Analyse der Bilddaten zeigte sich, dass der erweiterte HTT-Ligand bei Menschen mit der HK stärker bindet als bei Menschen ohne HK. Das ist das, was wir erwarten würden, wenn man bedenkt, dass Menschen ohne HK kein erweitertes HTT in ihrem Gehirn haben.

Eine weitere Beobachtung, die sie machten, war, dass, wenn eine Person 2 Scans an einem Tag hatte, diese beiden Scans ziemlich unterschiedlich aussehen konnten! Wenn sie die Scans im Abstand von einer Woche machten, waren die Ergebnisse weniger unterschiedlich. Das war überraschend, aber es ist eine wichtige Information, die später verwendet werden könnte, um die Häufigkeit und den Zeitpunkt von PET-Scans für eine zukünftige Studie zu bestimmen.

Es gibt neuere PET-Liganden, die derzeit an Gewebe und Tieren getestet werden und die möglicherweise besser an das erweiterte HTT-Protein und weniger an andere Strukturen und Trümmer haften.

Warum so variabel?

Nach jahrelangen Tests an Geweben und Tieren ist es etwas enttäuschend, dass dieser Tracer kein überragend starkes Signal erzeugt, das es uns ermöglichen würde, erweiterte HTT bei Menschen mit hoher Genauigkeit sichtbar zu machen. In der Tat kommen die Autoren zu dem Schluss, dass dieser PET-Ligand nicht der richtige ist, um ihn für eine klinische Studie oder Diagnostik am Menschen einzusetzen. Aber sie können aus dem Prozess lernen, und es gibt neue, bessere Verbindungen in der Entwicklung, die wahrscheinlich ein viel klareres Bild liefern werden.

Die Autoren spekulieren über die möglichen Gründe für die Diskrepanz zwischen vielversprechenden Daten bei Tieren und variablen Daten bei Menschen. Von Menschen erstellte Modelle der Huntington-Krankheit erfassen nicht alle Merkmale der Krankheit beim Menschen, und tierische und menschliche Gehirnzellen nehmen Substanzen nicht immer auf die gleiche Weise auf und bauen sie ab.

Außerdem haben die getesteten Mausmodelle superlange CAGs und mehr Verklumpungen als Menschen. Außerdem wurde den Affen genetisches Material injiziert, das zu einem extra vergrößerten HTT-Protein führt – das könnte der Grund sein, warum der Tracer bei den Tieren besser funktioniert. Der Tracer könnte auch nicht nur an HTT haften, sondern auch an anderen Arten von Proteinklumpen, die sich während des normalen Alterungsprozesses bei Menschen bilden.

Nächste Schritte

Auch wenn dieser spezielle Ligand kein klares Bild der expandierten HTT-Aggregate im Gehirn lieferte, können die Forscher diese Erkenntnisse schnell auf zukünftige Studien anwenden. Es gibt neuere PET-Liganden, die derzeit an Gewebe und Tieren getestet werden und die möglicherweise besser an dem expandierten HTT-Protein und weniger an anderen Strukturen und Trümmern haften.

Künftige Studien könnten mehrere Scans in größerem Abstand zur gleichen Zeit am Morgen oder Nachmittag umfassen, da dies die Variabilität zu verringern scheint. Sie könnten auch so angelegt sein, dass sie mehr Personen einschließen, um die Chance auf solide Schlussfolgerungen zu erhöhen.

Letztendlich geben die HK-Wissenschaftler das Potenzial der PET-Bildgebung zur sicheren und nicht-invasiven Messung des HTT-Proteinspiegels nicht auf. Diese Methode wäre eine wichtige Ergänzung des Instrumentariums zur Messung der HK und zur Messung des Erfolgs klinischer Studien. Der Ansatz muss nur noch ein wenig verfeinert werden, und in der Zwischenzeit gibt es zahlreiche Forschungsgruppen, die daran arbeiten, diese Hindernisse mit zusätzlichen Techniken zu überwinden. Wir werden Sie auf dem Laufenden halten, sobald es Neuigkeiten gibt!

In Kürze – Was Sie wirklich wissen müssen

• Ein neuer PET-Tracer wurde getestet, um nicht-invasiv das erweiterte Huntingtin (HTT)-Protein im Gehirn zu messen, was helfen könnte, das Fortschreiten der Krankheit und die Auswirkungen der Behandlung der Huntington-Krankheit (HK) zu messen.
• Der Tracer war sicher und verhielt sich bei Menschen mit und ohne Huntington-Krankheit ähnlich, was bedeutet, dass die Huntington-Erkrankung die Aufnahme oder den Abbau des Tracers durch den Körper nicht beeinträchtigt.
  Allerdings zeigte der Tracer viel „Rauschen“, d. h. er blieb an anderen Dingen als HTT haften, was es schwierig machte, die Gehirne von Menschen mit und ohne Huntington-Krankheit in den Scans eindeutig zu unterscheiden.
• Einige Analysemethoden zeigten zwar eine stärkere Bindung des Tracers in den von der Huntington-Krankheit betroffenen Hirnregionen, aber insgesamt waren die Ergebnisse zu uneinheitlich, um diesen Tracer in klinischen Studien oder zur Diagnose einzusetzen.
• Überraschenderweise sahen die Scans, die im Abstand von nur wenigen Stunden gemacht wurden, ganz anders aus, während die Scans, die im Abstand von einer Woche gemacht wurden, konsistenter waren, was die Notwendigkeit unterstreicht, das Timing der Scans in zukünftigen Studien feiner abzustimmen.
• Trotz der Herausforderungen haben die Forscher wertvolle Erkenntnisse gewonnen, und neue, spezifischere Tracer befinden sich bereits in der Entwicklung, was die Hoffnung auf die PET-Bildgebung als zukünftiges Instrument für HK-Biomarker am Leben erhält.

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Original-Forschungsartikel, „PET-Bildgebung mit [¹¹C]CHDI-00485180-R, entwickelt als Radioligand für aggregiertes mutiertes Huntingtin, bei Menschen mit Chorea Huntington“ (open access).