Die Stadt unter dem Mikroskop: Wie zwei Proteine helfen könnten, die Huntington-Krankheit aufzuspüren

Biomarker sind messbare Anzeichen dafür, was im Körper vor sich geht, und sind für die Durchführung erfolgreicher Studien zur Huntington-Krankheit unerlässlich. Im Moment ist das Neurofilament-Light (NfL) der Star in der Welt der Huntington-Biomarker, aber wir brauchen mehr Spieler im Team. Eine neue Studie aus Zypern untersuchte alle Arten und Mengen von Proteinmolekülen in Blutproben, um zu sehen, wie sich diese bei Menschen mit Huntington im Laufe der Zeit verändern. Sie fanden zwei potenzielle Biomarker-Kandidaten, CAP1 und CAPZB, die anscheinend mit sehr frühen Veränderungen bei Huntington in Verbindung stehen. Im Rahmen von Folgestudien könnten diese Ergebnisse neue leistungsstarke Instrumente zur Verfolgung des Krankheitsverlaufs und zur Messung der Auswirkungen künftiger Behandlungen liefern.

Biomarker sind für die Huntington-Forschung von entscheidender Bedeutung

Stellen Sie sich vor, Sie laufen ein Rennen ohne Ziellinie. Genau so wäre das Testen einer Behandlung von Huntington ohne Biomarker. Sie könnten jemandem ein vielversprechendes neues Medikament geben, aber ohne eine Möglichkeit zu messen, was im Gehirn passiert, wüssten Sie nicht, ob es hilft, schadet oder gar nichts bewirkt.

Deshalb sind Biomarker so wichtig. Bei der Huntington-Krankheit ist einer der besten bisher das Neurofilament Light (NfL), ein Protein, das freigesetzt wird, wenn Neuronen geschädigt werden. NfL scheint zuverlässig zu sein, wird in vielen laufenden Studien verwendet, scheint mit einigen der frühesten Veränderungen, die Huntington verursacht, zu korrelieren und hat uns viel darüber gelehrt, wie sich mögliche Huntington-Behandlungen auf die Gesundheit des Gehirns auswirken könnten. Aber kein einzelner Biomarker kann alle Auswirkungen von Huntington erfassen, oder wie sich die Dinge mit verschiedenen Behandlungen verändern könnten. Wir brauchen ein Team von Biomarkern, die verschiedene Aspekte abdecken können, vor allem solche, die sich bereits vor dem Auftreten der ersten Symptome zeigen.

In dieser neuen Studie wird das Blut auf Anzeichen von Huntington untersucht, und zwar schon im Frühstadium.

Was ist eigentlich ein Proteom?

Stellen Sie sich Ihren Körper als eine riesige Stadt vor. Ihre Gene sind die Baupläne für alle Gebäude, Straßen und Systeme. Die Proteine sind die Arbeiter – die Elektriker, die Busfahrer, die Lehrer, die Polizisten. Sie sind diejenigen, die dafür sorgen, dass die Dinge tatsächlich geschehen.

Das Proteom ist der vollständige Dienstplan dieser Arbeiter zu einem bestimmten Zeitpunkt. Und genau wie in einer realen Stadt ändert sich die Aufstellung je nachdem, was gerade passiert. Wenn z.B. ein Festival, ein Sturm oder ein Stau stattfindet, ändern sich die Leute, die Sie in Ihrer Crew haben möchten. Proteomics ist die Wissenschaft des Zählens und Studierens all dieser Arbeiter, um zu sehen, wer auftaucht, wer fehlt und wer sich anders verhält als sonst.

In dieser Studie handelte es sich bei der „Stadt“ um das Blut von Menschen mit und ohne mutiertes Huntington-Gen.

Die Aufschlüsselung der Studie

Die Forscher untersuchten 36 Menschen mit dem Gen mutiertem Huntington-Gen, aufgeteilt in drei Gruppen:

• Asymptomatisch: Gen-positiv, aber noch keine klinischen Anzeichen
• Frühsymptome: subtile Veränderungen der Bewegungen oder des Denkens
• Fortgeschrittene Symptomatik: ausgeprägtere Symptome, die das tägliche Leben beeinträchtigen

Außerdem nahmen sie 36 gesunde Kontrollpersonen, alle aus Zypern, teil. Anhand des Blutserums (der klare flüssige Teil des Blutes) analysierten sie Tausende von Proteinen, um festzustellen, welche sich in jedem Stadium der Huntington-Krankheit veränderten.

Der Vorteil von Blutserum ist, dass es viel einfacher zu gewinnen ist als Rückenmarksflüssigkeit, da keine Lumbalpunktion erforderlich ist, was es zu einer praktischen (und begehrten!) Quelle für zukünftige Biomarker-Tests macht.

Frühe Probleme mit dem Zellskelett

Die erste Erkenntnis aus dieser Forschung schien sich zu zeigen, bevor Symptome auftraten. Sie deutet darauf hin, dass es sich um Veränderungen bei Proteinen handelt, die mit dem Zytoskelett der Zelle in Verbindung stehen. Das Zytoskelett ist das innere Gerüst, das den Zellen ihre Form gibt und es ihnen ermöglicht, sich zu bewegen und zu verbinden.

Diese Arbeit deutet darauf hin, dass die Gebäude der Stadt ihre tragenden Balken verlieren könnten, bevor Risse in den Wänden auftreten. Die Identifizierung von Veränderungen, die im Frühstadium der Huntington-Krankheit auftreten, bevor Symptome sichtbar werden, wird den Forschern dabei helfen, die wichtigsten molekularen Ereignisse beim Fortschreiten der Krankheit zu identifizieren.

Als die Krankheit fortschritt, traten zwei weitere Themen zutage. Erstens schien das Komplementsystem, ein vorderster Teil der Immunantwort, in einem überaktiven Zustand zu sein, was im Gehirn zu Entzündungen und zum Verlust von Verbindungen zwischen den Gehirnzellen führen kann. Zweitens schien die Lipid- und Cholesterinregulierung aus dem Gleichgewicht zu geraten, was wichtig ist, da Cholesterin für eine gesunde Kommunikation der Gehirnzellen unerlässlich ist.

All dies sind zwar interessante Erkenntnisse, aber für die Huntington-Forscher ist nichts davon besonders neu. Es gab bereits mehrere Studien, die sich mit den Veränderungen des Zytoskeletts in den Gehirnzellen, dem Komplementsystem und der Dysregulation des Cholesterinspiegels bei Huntington befasst haben. Diese Studien konzentrierten sich jedoch weitgehend auf die molekularen Veränderungen, die die Huntington-Krankheit bei diesen biologischen Funktionen verursacht, und nicht auf die Identifizierung von Biomarkern.

Biomarker sind messbare Größen dafür, was im Körper vor sich geht, und sind für die Durchführung erfolgreicher Studien zur Huntington-Krankheit unerlässlich. Im Moment ist das Neurofilament Light (NfL) der Star unter den Huntington-Biomarkern, aber wir brauchen noch mehr Mitspieler im Team.

Dürfen wir vorstellen? CAP1 und CAPZB

Aus der langen Liste der veränderten Proteine, die in dieser Studie identifiziert wurden, stachen zwei für die Forscher heraus:

• CAP1 schien bei Menschen mit Huntington niedriger zu sein, insbesondere in der asymptomatischen Gruppe. Dies machte es für die Wissenschaftler zu einem starken Kandidaten für einen Frühwarn-Biomarker, der sich vor den Symptomen verändert. Die Rolle von CAP1 in der Zelle besteht darin, das Zytoskelett stabil zu halten.
• CAPZB schien in allen Stadien der Huntington-Krankheit erhöht zu sein, was das Interesse als potenzieller allgemeiner Krankheitsmarker weckt, der nützlich sein könnte, um die Huntington-Krankheit zu verfolgen, sobald sie im Gange ist. CAPZB wirkt auch auf das Zytoskelett und reguliert insbesondere das Aktin, ein wichtiges Strukturprotein.

Je mehr, desto besser

Wenn sie in größeren, vielfältigeren Gruppen validiert werden, könnten CAP1 und CAPZB zusammen mit NfL in das Instrumentarium der Huntington-Biomarker aufgenommen werden. Zusammen könnten sie dabei helfen, krankhafte Veränderungen schon Jahre vor dem Auftreten von Symptomen zu erkennen. Das ist entscheidend, um Studien voranzutreiben, die darauf abzielen, Huntington zu behandeln , bevor es äußerlich sichtbar ist. Sie könnten dabei helfen, zu verfolgen, wie schnell die Krankheit fortschreitet, was den Betroffenen bei der Planung von Lebensereignissen helfen könnte. Und sie könnten helfen zu zeigen, ob eine Behandlung einen Unterschied macht.

Dies ist besonders wichtig bei Präventionsstudien, bei denen das Ziel darin besteht, Menschen zu behandeln, bevor die Krankheit sichtbar begonnen hat. Ohne frühe Biomarker hätten wir keine Möglichkeit zu sehen, ob diese Behandlungen wirken.

Einige Dinge, die Sie beachten sollten

Diese Studie wurde an einer ganz bestimmten Bevölkerungsgruppe durchgeführt – den Menschen auf der kleinen Insel Zypern. Da es sich um eine begrenzte Population handelt, könnten „Gründereffekte“ im Spiel sein. Das bedeutet, dass die Population von Menschen mit Huntington auf Zypern von einer Person oder einigen wenigen Personen ausgegangen sein könnte, die im Laufe der Zeit alle Familie(n) mit Huntington auf Zypern hervorgebracht haben.

Theoretisch könnte(n) diese begrenzte(n) Ausgangsperson(en) einzigartige genetische Signaturen aufweisen, die die in dieser Studie identifizierten Biomarker spezifisch für sie und ihre Nachkommen machen aber nicht repräsentativ für andere Huntington-Betroffene weltweit sind. Aus diesem Grund muss eine größere Anzahl von Menschen untersucht werden, bevor wir sagen können, ob es sich hier um solide Biomarker handelt, die wir für Huntington weiter verfolgen sollten.

Außerdem sollten Sie bedenken, dass in dieser Studie nur 36 Personen untersucht wurden. Für eine biologische Studie ist das eine kleine Anzahl von Personen. In Verbindung mit der Tatsache, dass die Vielfalt begrenzt ist, könnte diese kleine Gruppe von Teilnehmern Ergebnisse verdecken oder verfälschen.

Dennoch sind diese Arten von Studien notwendig

Die oben genannten Punkte sind zwar wichtige Vorbehalte, die darauf hindeuten, dass wir diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretieren sollten, bis größere Studien durchgeführt werden, aber die Bedeutung dieser Art von Studien für den Fortschritt der Huntington-Forschung kann nicht hoch genug eingeschätzt werden.

Biomarker, die das Fortschreiten der Krankheit messbar machen, insbesondere bei Menschen im frühesten Stadium der Huntington-Krankheit, sind für die Entwicklung krankheitsmodifizierender Medikamente unerlässlich. Dies ist besonders wichtig, da wir uns auf Studien zubewegen, die darauf abzielen, Menschen mit Huntington in einem früheren Stadium ihrer Erkrankung zu behandeln, vielleicht sogar bevor nennenswerte Symptome auftreten.

Ein weiterer wichtiger Aspekt dieser Arbeit ist, dass sie anhand von Blutserum durchgeführt wurde. Dies zeigt, dass die Forscher bestrebt sind, Biomarker zu entdecken, die das frühe Fortschreiten der Krankheit anzeigen und die auf minimalinvasive Weise gemessen werden können. Wir wissen, dass jeder es begrüßen würde, wenn er nicht bei jedem Termin eine Lumbalpunktion durchführen lassen müsste! Wir sind zwar noch nicht ganz so weit, aber die Wissenschaftler arbeiten auf jeden Fall daran.

Schließlich wurden die Ergebnisse dieser Studie durch „Omics“-Studien ermöglicht – riesige, detaillierte Bestandsaufnahmen aller Teile eines Lebewesens, ob das nun alle Gene, alle Proteine, alle Fette oder alle anderen Moleküle sind, die es am Leben erhalten. Diese Art von Forschungsstudien, die untersuchen, wie sich alles verändert, und sich dann auf die Dinge beschränken, die sich am stärksten verändern, haben unser Verständnis von Huntington im letzten Jahrzehnt verändert. Es waren Omics-Studien, die zunächst genetische Modifikatoren aus der Studie des GeM-HD-Konsortiums definierten und zur Entdeckung der somatischen Instabilität beitrugen. Und die Omics-Studien werden zweifellos dazu beitragen, dass die kommenden Behandlungen, auf die wir alle sehnsüchtig warten, auf den Weg gebracht werden.

Biomarker, die das Fortschreiten der Krankheit verfolgen, insbesondere bei Menschen im frühesten Stadium der Huntington-Krankheit, sind für die Entwicklung krankheitsmodifizierender Medikamente unerlässlich. Dies ist besonders wichtig, da wir uns auf Studien zubewegen, die darauf abzielen, Menschen mit Huntington in einem früheren Stadium ihrer Erkrankung zu behandeln, vielleicht sogar bevor nennenswerte Symptome auftreten.

Der Weg nach vorn

Bevor CAP1 und CAPZB aus der Forschung in die Klinik kommen, müssen die Wissenschaftler sie in größeren, globalen Huntington-Kohorten testen. Außerdem müssen sie die Menschen über einen längeren Zeitraum hinweg beobachten, um zu sehen, wie sich die Werte mit dem Fortschreiten der Huntington-Krankheit in diesen größeren Populationen verändern könnten. Sie sollten auch prüfen, ob sie nur bei der Huntington-Krankheit auftreten oder ob sie sich auch bei anderen Hirnerkrankungen verändern.

Auch wenn CAP1 und CAPZB noch einen langen Weg vor sich haben, ist die Arbeit an neuen Biomarkern für die Huntington-Krankheit von entscheidender Bedeutung, und sie wird fortgesetzt. Dies ist besonders wichtig, da wir uns auf klinische Studien zubewegen, die darauf abzielen, Huntington früher zu behandeln, vielleicht sogar bevor Symptome auftreten. Und der zusätzliche Nutzen von Blut-Biomarkern ist unglaublich spannend. Stellen Sie sich vor, es gäbe einen einfachen Bluttest, der den Forschern mit Gewissheit sagen könnte, dass ein neues Medikament den Verlauf der Krankheit verlangsamt. Das ist die Art von Fortschritten, die diese Biomarker-Studien bringen könnten.

Zusammenfassung

• Biomarker sind in der Huntington-Forschung entscheidend für die Messung der Behandlungseffekte.
• NfL ist ein starker Huntington-Biomarker, aber für ein vollständiges Bild werden noch weitere benötigt.
• Diese Studie untersuchte das Blutproteom von Menschen mit und ohne das mutierte Huntington-Gen von der kleinen Insel Zypern.
• Zwei Proteine schienen hervorzustechen: CAP1 (niedriger bei Menschen mit früher Huntington-Erkrankung) und CAPZB (höher in allen Krankheitsstadien), die beide mit frühen Zellstrukturproblemen in Verbindung stehen.
• Wenn sie in größeren und vielfältigeren Populationen von Menschen validiert werden, könnten sie helfen, Huntington Jahre vor den Symptomen zu erkennen und nachzuverfolgen. Dies wäre ein entscheidender Fortschritt für zukünftige klinische Studien, die darauf abzielen, Huntington früher zu behandeln, vielleicht sogar bevor Symptome auftreten.

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Original-Forschungsartikel (auf Englisch): „Stage-Specific Serum Proteomic Signatures Reveal Early Biomarkers and Molecular Pathways in Huntington’s Disease Progression“ (uneingeschränkter Zugriff).