Das Huntington-Protein-Puzzle knacken: Neue Baupläne bieten Hoffnung, Schäden frühzeitig zu stoppen

Zwei Studien derselben Forschungsgruppe haben dazu beigetragen, einige wichtige Baupläne für die Erforschung der Huntington-Krankheit zu liefern. Sie helfen uns, besser zu verstehen, was die toxische Fragmentform des erweiterten Huntingtin-Proteins bewirkt. Die erste Studie kartiert die Struktur des toxischen Proteinfragments, Exon 1 genannt, das sich zu Fasern verklumpt. Die zweite Studie zeigt, wie ein natürlicher Wirkstoff die Form dieser Proteinfasern verändern könnte, so dass sie möglicherweise weniger schädlich für die Gehirnzellen sind. Lassen Sie uns loslegen.

Das Huntington-Protein verstehen, Atom für Atom

Stellen Sie sich vor, Sie versuchen, eine Maschine mit einer Sammlung von Teilen zu bauen, für die es keine Anleitung gibt, wie sie zusammengehören. Einige Teile kommen Ihnen bekannt vor, andere sind seltsam geformt und wieder andere blockieren die Zahnräder.

Das ist es, womit sich Huntington-Forscher seit Jahrzehnten auseinandersetzen. Wir wissen, dass bei der Huntington-Krankheit eine erweiterte Form von Huntingtin gebildet wird, die sich offenbar falsch faltet und zu schädlichen Formen und Strukturen verklumpt. Wir hatten einige frühe Schnappschüsse davon, wie diese Klumpen aussehen könnten. Aber bis vor kurzem hatten wir keine klare „Blaupause“, um zu zeigen, wie diese Formen aussehen, so dass es bisher schwierig war, genau herauszufinden, wie sie giftig sein könnten.

In zwei Studien wurden hochmoderne Mikroskope und andere Technologien eingesetzt, um genau zu untersuchen, wie diese toxischen Huntingtin Exon 1-Protein-Klumpen auf atomarer Ebene aussehen. Das bedeutet, dass man versteht, wo sich jedes Atom des Proteins im 3D-Raum befindet und wie sie alle miteinander verbunden sind – eine Menge wirklich cooler Details. Was haben sie also gefunden?

Den richtigen Ort finden: Kartierung von Protein-Klumpen

In der ersten Studie, die in Nature Communications veröffentlicht wurde, machten sich die Wissenschaftler daran, eines der großen strukturellen Rätsel der Huntington-Krankheit zu lösen: Wie sehen die Huntingtin-Exon-1-Fibrillen auf atomarer Ebene aus?

Diese Fibrillen sind dichte, faserartige Strukturen aus Fragmenten des Huntingtin-Proteins, Exon 1 genannt, die sich zu großen Gebilden zusammenlagern. Sie bilden sich in den Gehirnzellen, wenn Huntingtin bei der Huntington-Krankheit abnormal expandiert ist. Man geht davon aus, dass diese Proteinansammlungen, auch Aggregate genannt, wesentlich zu den Zellschäden bei Huntington beitragen.

Bis jetzt arbeiteten die Forscher ohne klare Bauanleitung für diese Fasern. Während ähnliche Arten von Proteinklumpen bei anderen Gehirnerkrankungen wie Alzheimer und Parkinson strukturell kartiert wurden, blieben Huntington-Fibrillen weitgehend unbekanntes Terrain.

Mit einer Kombination aus fortschrittlichen Methoden wie Kryo-Elektronenmikroskopie, Kernspinresonanzspektroskopie und Molekulardynamik (was für Wortungetüme!) erstellte das Team ein detailliertes Modell dieser Exon-1-Fibrillen. Es ist, als würde man ein unscharfes Foto einer komplexen Maschine nehmen und es schließlich durch ein 3D-CAD-Modell ersetzen, so dass jedes Detail der Mechanik klar abgebildet wird.

Was sie fanden, war nicht nur ein dicht gepackter Kern, sondern auch eine flexiblere, unscharfe Außenschicht. Diese „unscharfe Hülle“ könnte eine Rolle dabei spielen, wie die Fibrillen mit anderen Molekülen in der Zelle interagieren und wie sie unterschiedliche Reaktionen auslösen.

Eine weitere clevere Technik, die in der Studie verwendet wurde, ermöglichte es den Forschern zu sehen, wie gut die Proteinfasern „atmen“ können. So konnten sie feststellen, welche Teile der Fibrillen tief im Faserkern vergraben sind und welche eher an der Oberfläche liegen.

Das von den Forschern erstellte Modell liefert anderen Wissenschaftlern wichtige Erkenntnisse für die Entwicklung von Instrumenten, mit denen diese Klumpen in der Zukunft aufgespürt oder aufgebrochen werden können, sowie für die weitere Untersuchung der Frage, wie diese Fasern zu den Anzeichen und Symptomen von Huntington beitragen.

Können wir das Design während der Bauphase ändern?

Die zweite Studie, die ebenfalls in Nature Communications veröffentlicht wurde, ging noch einen Schritt weiter. Mit dem Bauplan in der Hand stellten sie die Frage: Können wir die Art und Weise, wie diese Strukturen überhaupt entstehen, verändern?

Das Team untersuchte diese Idee mit Curcumin, einer natürlich vorkommenden Polyphenolverbindung, die in Kurkuma enthalten ist. Obwohl Curcumin selbst kein Medikament ist, wird es seit langem wegen seiner entzündungshemmenden Eigenschaften untersucht, die vermutlich mit seiner Wechselwirkung mit Proteinen zusammenhängen. Aber fangen Sie nicht an, große Mengen an Curcumin oder Kurkuma zu schlucken, in der Hoffnung, die erweiterte Huntingtin-Struktur zu verändern. Diese Studien wurden nur im Reagenzglas und mit in einer Petrischale gezüchteten Zellen durchgeführt. Es ist also noch viel mehr Arbeit nötig, bevor wir wissen, ob es bei Menschen positive Auswirkungen gibt.

In einem Reagenzglas fügten die Forscher sehr kleine Mengen von Curcumin zu Mischungen von Huntingtin Exon 1 hinzu. Stellen Sie sich das so vor, als würden Sie einen Abschnitt des Produktionsprozesses zu einem früheren Zeitpunkt hinzufügen, um zu sehen, ob das Endprodukt besser ausfällt. Diese kleine Veränderung hatte Auswirkungen darauf, wie sich die Huntingtin-Fasern bildeten. Die Fibrillen setzten sich langsamer zusammen, und die daraus resultierenden Formen schienen anders zu sein: weniger starr und „klebrig“, aber ermutigenderweise schienen sie für die Zellen weniger belastend zu sein.

Das Team zeigte auch, dass die durch Curcumin beeinflussten Fibrillen strukturell unterschiedlich zu sein schienen. Als sie die Auswirkungen von Curcumin auf Zellen in einer Petrischale testeten, schienen diese veränderten Fasern nicht das gleiche Maß an Stressreaktion in Neuronen in einer Petrischale auszulösen.

Ein wesentlicher Unterschied schien darin zu liegen, wie das Faltmuster der Fasern verändert wurde. Diese Fasern hatten einen etwas anderen Bauplan, der aus denselben Teilen bestand, die in den Zellmodellen weniger schädlich zu sein schienen.

Was dies für die Huntington-Community bedeutet

Zusammengenommen zeigen diese Studien, wie die Teile des Huntingtin-Puzzles zusammenpassen, und legen neue Wege nahe, wie wir Fibrillen gezielt angreifen oder stabilisieren können, um die Gesundheit des Gehirns zu schützen. Das Verständnis der Form dieser schädlichen Proteinaggregate gibt den Wissenschaftlern einen Anhaltspunkt, um besser zu verstehen, wie nachgeschaltete Schäden entstehen können.

Noch aufregender ist, dass die zweite Studie zeigt, dass es möglich sein könnte, die Bildung dieser Aggregate zu verändern und damit möglicherweise ihr Verhalten zu beeinflussen. Anstatt zu versuchen, ein Chaos zu beseitigen, nachdem es sich gebildet hat, könnten wir in der Lage sein, von Anfang an eine andere Struktur aufzubauen, die keinen Schaden verursacht.

Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass Curcumin keine Behandlung ist. Wir haben keine ausreichenden Beweise dafür, dass Menschen mit dem Gen für Huntington oder mit Huntington beginnen sollten, Curcumin oder Kurkuma einzunehmen, um die Form des erweiterten Huntingtin-Proteins zu verändern.

Außerdem handelt es sich um Laborstudien, die im Reagenzglas und an in einer Schale gezüchteten Zellen durchgeführt wurden, nicht an Tiermodellen oder in klinischen Studien. Aber das Prinzip ist vielversprechend als Ausgangspunkt für weitere Studien. Wenn die Forscher kleine Moleküle finden können, die Huntingtin in sicherere Formen lenken, könnten sie eines Tages in der Lage sein, den Krankheitsprozess zu stoppen oder zu verlangsamen.

Die Zukunft zusammenbauen

Die Geschichte der Huntington-Krankheit ist in vielerlei Hinsicht die Geschichte eines schief gelaufenen Fließbandes. Ein einziger genetischer Fehler führt zu einer Kaskade, bei der alternative Teile in den Gehirnzellen verwendet werden. Diese beiden Studien helfen uns, diese Geschichte besser zu verstehen. Sie bieten detaillierte Diagramme darüber, wie die Teile zusammenpassen und die hoffnungsvolle Möglichkeit, das System insgesamt neu zu gestalten.

Wissenschaft ist oft wie die Arbeit an einem riesigen Puzzle mit 10.000 Teilen ohne die Schachtel, damit wir das endgültige Bild sehen können. Aber jedes Mal, wenn wir ein paar Teile an ihren Platz setzen, wird das größere Bild leichter zu erkennen. Mit jeder strukturellen Erkenntnis, mit jeder intelligenten Intervention kommen wir dem Ziel näher, eine Zukunft zu schaffen, in der HD ein lösbares Problem und kein unlösbares Puzzle ist.

Zusammenfassung

• Huntington wird durch ein erweitertes Huntingtin-Protein verursacht, das zu schädlichen Fasern verklumpt.
• Das zeigen zwei neue Studien in Nature Communications:
  • Eine detaillierte atomare Karte der Huntingtin Exon 1 Fasern.
  • Es gibt Hinweise darauf, dass ein natürlicher Wirkstoff, Curcumin, den Zusammenbau dieser Fasern verändern kann, wodurch sie weniger giftig werden.
• Diese Erkenntnisse liefern die Grundlage für die Entwicklung neuer Strategien, um Huntington-Schäden früher zu stoppen.
• Ohne Unterstützung durch fundiertere Studien sollten Menschen jedoch kein Curcumin oder Kurkuma als Mittel zur Veränderung des erweiterten Huntingtins einnehmen.

Mehr erfahren

Original Forschungsartikel (auf Englisch): „Atomic structure of huntingtin exon 1 fibrils reveals a compact amyloid core and dynamic fuzzy coat“ (Freier Zugriff)

Original Forschungsartikel (auf Englisch): „Curcumin reshapes huntingtin exon 1 fibrils into less toxic conformers“ (Open Access)