Ärger im Viertel: Wenn die Nachbarschaft ihren besten Feuerwehrmann verliert

Stellen Sie sich eine ruhige Nachbarschaft vor. Früher lief hier alles reibungslos ab. Die Kinder spielten draußen, die Vorgärten wurden gemäht und die Neuronen – die langjährigen Bewohner – kümmerten sich umeinander. Aber in letzter Zeit brechen immer wieder Brände aus. Und das Schlimmste von allem? Der wichtigste Feuerwehrmann des Viertels, PKD1, ist nicht mehr aufgetaucht.

Diese Metapher beschreibt die Ergebnisse einer neuen Studie, die in Cell Death and Disease veröffentlicht wurde. Forscher haben herausgefunden, dass ein Protein namens Proteinkinase D1 (PKD1), von dem lange Zeit angenommen wurde, dass es Teil des Notfallsystems des Gehirns ist, auf mysteriöse Weise in den Gehirnen von Menschen mit Huntington-Krankheit (HK) fehlt. Und wenn es fehlt, wird der Schaden noch viel schlimmer.

Die üblichen Verdächtigen: Glutamat, Kalzium und Zelltod

Lassen Sie uns zurückspulen und darüber sprechen, was die Nachbarschaft normalerweise in Brand setzt. In den Gehirnen von Menschen mit der Huntington-Krankheit ist eine bestimmte Gruppe von Neuronen, die sogenannten Medium Spiny Neurons (MSN), am meisten gefährdet. Diese Zellen befinden sich im Zentrum des Gehirns, in einer Region namens Striatum. Sie reagieren empfindlich auf eine Chemikalie namens Glutamat, eines der wichtigsten Nachrichtenmoleküle des Gehirns.

Aber wenn zu viel Glutamat aktiv ist, was Wissenschaftler als Exzitotoxizität bezeichnen, werden die Neuronen überwältigt. Stellen Sie sich vor, dass elektrische Drähte Funken sprühen, Brände entstehen und niemand da ist, um sie zu stoppen. Diese Überaktivität überflutet die Zellen mit Kalzium, das wiederum zerstörerische Enzyme wie Calpain aktiviert – im Grunde ein Abbruchkommando, das nicht eingeladen war.

Mit der Zeit gerät die Nachbarschaft in Unordnung. Ein wichtiges Protein namens DARPP-32, das MSNs zum Überleben brauchen, beginnt zu verschwinden. Dieser Verlust ist ein schlechtes Zeichen, so als ob Sie beobachten, wie aufrechte Bürger aus Ihrer Nachbarschaft wegziehen, während Bösewichte einziehen.

Geben Sie PKD1 ein: Der Ersthelfer

Jahrelang glaubten die Forscher, PKD1 sei einer der Guten, wie ein Feuerwehrmann, der auf die Flammen zuläuft. Bei anderen Arten von Hirnverletzungen, wie z.B. einem Schlaganfall, wird PKD1 eingeschaltet und hilft den Neuronen zu überleben. Dies geschieht zum Teil durch die Förderung eines anderen Moleküls, das toxische Abfälle, den so genannten oxidativen Stress, beseitigt.

In Laborexperimenten mit HK-Mausmodellen haben die Wissenschaftler sogar eine Version von PKD1 entwickelt, die immer aktiv ist, wie ein Feuerwehrmann, der nie Feierabend macht. Diese Version, genannt PKD1-Ca, schützte die Neuronen sowohl vor Exzitotoxizität als auch vor oxidativem Stress. So weit, so gut.

Unerwartete Wendung: Der Feuerwehrmann wird vermisst

Aber hier wird das Rätsel noch größer. In den Gehirnen von Menschen und Mäusen, die von der Huntington-Krankheit betroffen sind, scheint der PKD1-Spiegel zu sinken. Nicht nur in der Aktivität, sondern auch in der Menge des Proteins. Und dieser Rückgang setzte schon früh ein, insbesondere im Striatum, einem Teil des Gehirns, der am stärksten von der HK betroffen ist. Diese Veränderungen scheinen lange vor der starken Beeinträchtigung des Kortex (des äußeren, faltigen Teils des Gehirns) stattzufinden.

Bei Mäusen, die ein Modell der Huntington-Krankheit darstellen, ging der Rückgang des PKD1-Proteins mit einem Rückgang der mRNA-Botschaftsmoleküle einher, die die Anweisungen zur Herstellung von PKD1 kodieren. Aber in menschlichen Gehirnen? Die Anweisungen waren immer noch vorhanden, aber das Protein fehlte immer noch. Das ist so, als hätte man die Baupläne für die Feuerwache in der Hand, aber niemand baut die Station.

Der Zusammenhang zwischen der Menge der Nachricht und dem Protein ist noch unklar. Vielleicht wird das PKD1-Protein zu schnell abgebaut. Vielleicht wird es falsch weitergeleitet. Oder vielleicht liegt ein größeres Systemversagen vor, z.B. dass die Notrufzentrale offline ist und niemand den Anruf entgegennimmt.

Forscher haben herausgefunden, dass ein Protein namens Proteinkinase D1 (PKD1), von dem lange Zeit angenommen wurde, dass es Teil des Notfallsystems des Gehirns ist, auf mysteriöse Weise in den Gehirnen von Menschen mit der Huntington-Krankheit (HK) fehlt. Und wenn es fehlt, wird der Schaden noch viel schlimmer.

Unterstützungsteam schaltet auf Schnellstufe

Es gibt noch ein weiteres Problem: Die Forscher fanden heraus, dass PKD1 an unerwarteten Orten auftaucht, z. B. in reaktiven Astrozyten. Astrozyten sind eine Art Gliazellen, die unbesungene Hilfstruppe des Gehirns. Sie senden keine elektrischen Signale wie Neuronen, aber sie sind unerlässlich, damit das Gehirn reibungslos funktioniert. Stellen Sie sich die Astrozyten als die Versorgungsarbeiter der Nachbarschaft vor: Sie regulieren die Energieversorgung, beseitigen Abfälle und halten die Umgebung aufrecht, damit die Neuronen ihre Arbeit tun können.

Unter normalen Bedingungen bleiben die Astrozyten meist im Hintergrund. Aber bei Krankheiten schalten sie oft einen Gang höher, schwellen an, ändern ihr Verhalten und setzen Signale frei, die entweder helfen oder schaden können. Dieser Zustand wird als reaktive Gliose bezeichnet und ist in HK-Gehirnen besonders ausgeprägt.

Die neue Wendung ist, dass die Forscher glauben, dass PKD1, von dem man bisher annahm, dass es hauptsächlich in Neuronen vorkommt, in diesen reaktiven Astrozyten auftaucht, und zwar sowohl in menschlichen HK-Gehirnen als auch in Teilen des Mausgehirns. Die Forscher sind sich nicht ganz sicher, wie sie diese Ergebnisse interpretieren sollen.

Versuchen die Astrozyten, ihre Nachbarschaft zu retten? Senden sie Notsignale aus? Oder ist dies nur ein weiteres Zeichen dafür, dass die üblichen Systeme des Gehirns durcheinander geraten? Wie auch immer, die Entdeckung fügt dem Rätsel eine weitere Ebene hinzu und deutet darauf hin, dass wir vielleichtüber die Neuronen hinausschauen müssen, um die HK vollständig zu verstehen.

Die Probe aufs Exempel: Was passiert ohne PKD1?

Um zu sehen, ob PKD1 wirklich einen Unterschied macht, testeten die Wissenschaftler, was passiert, wenn es absichtlich blockiert wird. In einer Schale mit Rattenneuronen setzten sie ein Medikament ein, um PKD1 auszuschalten. Als diese Neuronen NMDA ausgesetzt wurden (eine Glutamat-ähnliche Chemikalie, die exzitotoxischen Stress nachahmt), waren die Ergebnisse katastrophal: mehr Neuronentod, schnellerer Verlust des MSN-Schutzproteins DARPP-32 und ein völliger Zellkollaps.

Schlimmer noch, allein das Entfernen von PKD1, auch ohne zusätzlichen Stress, schien zu reichen, um den Schaden auszulösen. Es stellte sich heraus, dass dieses Protein nicht nur in einer Krise hilfreich sein könnte, sondern auch für die normale tägliche Wartung, wie die Überprüfung von Rauchmeldern und die Reparatur fehlerhafter Leitungen.

Das Comeback-Kind: PKD1 wieder zum Leben erwecken

Hier die gute Nachricht. Als die Forscher PKD1 mit ihrer immer aktiven Version (PKD1-Ca) wieder einschalteten, war die Wirkung dramatisch. In HK-Neuronen, die in einer Schale gewachsen waren, schützte PKD1-Ca die Zellen. Es bewahrte die DARPP-32-Spiegel und blockierte den Zelltod. Es gab den Neuronen eine Chance zu kämpfen.

Die Forscher testeten den Wirkstoff auch an Mäusen, die als Modell für die HK dienen, indem sie PKD1-Ca direkt in das Striatum verabreichten. Es funktionierte auch dort. Es schien nicht nur DARPP-32 in dem behandelten Gebiet zu erhalten, sondern es gab auch Anzeichen dafür, dass es auch den Neuronen in der Nähe geholfen haben könnte, wie z.B. einem Haus, das gestärkt wurde und dann Hilfe zu den Nachbarn schickte.

PKD1 könnte bei der Huntington-Krankheit mehr als nur Hintergrundrauschen sein. Diese Studie deutet darauf hin, dass PKD1 eine wichtige Rolle beim Schutz anfälliger Neuronen spielen könnte und dass sein früher Verlust diese Zellen anfälliger für Schäden machen könnte.

Was das alles bedeutet

Was ist also die Schlussfolgerung? PKD1 könnte bei der Huntington-Krankheit mehr als nur Hintergrundrauschen sein. Diese Studie deutet darauf hin, dass PKD1 eine wichtige Rolle beim Schutz anfälliger Nervenzellen spielt und dass sein früher Verlust diese Zellen anfälliger für Schäden machen könnte. Die Wiederherstellung oder Verstärkung der PKD1-Funktion könnte eine mögliche Interventionsstrategie darstellen. Es ist jedoch noch viel mehr Arbeit erforderlich, um zu verstehen, wie, wann und ob dies zu einer Behandlung führen könnte.

Es gibt immer noch große, unbeantwortete Fragen: Warum verschwindet PKD1 überhaupt? Warum zeigen die Gehirne von Mäusen und Menschen unterschiedliche Muster des Verlusts? Kann PKD1 auf sichere Weise verstärkt werden, und welche Rolle spielen andere Zellen wie Astrozyten in dieser Geschichte? Dies sind wichtige Richtungen für die zukünftige Forschung.

Was diese Studie bietet, ist ein überzeugendes neues Teil des HK-Puzzles. Sie zwingt die Wissenschaft dazu, über die beteiligten molekularen Akteure anders nachzudenken – nicht nur über diejenigen, die das Feuer im Gehirn entfachen, sondern auch über die Schutzmechanismen, die möglicherweise fehlen, wenn sich die Flammen ausbreiten.

TL;DR – Was Sie wirklich wissen müssen

• Bei der Huntington-Krankheit sterben bestimmte Neuronen im Striatum ab, teilweise aufgrund einer Überstimulation durch Glutamat (Exzitotoxizität genannt).
• Ein Protein namens PKD1 wirkt normalerweise schützend, wie ein Feuerwehrmann, der molekulare Brände löscht.
• Sowohl in den Gehirnen von Menschen mit der Huntington-Krankheit als auch in Mausmodellen sind die PKD1-Proteinspiegel vor allem im Frühstadium der Krankheit deutlich reduziert.
• Die Blockierung von PKD1 verschlimmerte die Situation. Die Wiederherstellung von PKD1 schützte die Neuronen und bewahrte wichtige Proteine wie DARPP-32.
• Die Förderung von PKD1 bei Mäusen war vielversprechend, nicht nur in den behandelten Bereichen, sondern möglicherweise auch in den benachbarten Zellen.
• PKD1 könnte ein potenzieller therapeutischer Angriffspunkt sein. Zu verstehen, warum es verschwindet, könnte uns helfen, herauszufinden, wie die Abwehrkräfte des Gehirns bei der HK zusammenbrechen und wie wir sie stärken können.

Mehr erfahren

Original-Forschungsartikel, „Down-regulation of neuroprotective protein kinase D in Huntington’s disease“ (open access).