Phase-1-Ergebnisse für Skyhawks Medikament SKY-0515 bekannt gegeben

Skyhawk Therapeutics hat Ergebnisse einer klinischen Phase-1-Studie seines experimentellen Huntingtin-senkenden Medikaments SKY-0515 bekannt gegeben. Wie bei allen Phase-1-Studien war das Hauptziel, Sicherheit und Verträglichkeit zu verstehen. Die Ankündigung ist insofern ermutigend, als sie darauf hindeutet, dass SKY-0515 Menschen mit Huntington-Krankheit (HD) kurzfristig sicher verabreicht werden kann. Sehen wir uns an, was das Unternehmen berichtet hat.

Aber zuerst: Was ist SKY-0515?

SKY-0515 ist ein niedermolekulares Medikament, das die RNA-Spleißung verändern soll, den Prozess, mit dem Zellen RNA-Botschaften bearbeiten, bevor sie Proteine herstellen. RNA fungiert als Botenstoff, der Anweisungen von Genen zur Herstellung von Proteinen überträgt, einschließlich des Huntingtin-Proteins, das bei Menschen mit HD verändert ist.

Wenn das Spleißen gestört ist, wird das RNA-Molekül nicht richtig bearbeitet, sodass die RNA in den Mülleimer der Zelle wandert. Dies bedeutet wiederum, dass weniger Anweisungen zur Herstellung bestimmter Arten von Proteinen verfügbar sind. SKY-0515 ist eine Art von Medikament, das als Spleißmodulator bezeichnet wird und genau das tut, was es sagt – es bringt das Spleißen durcheinander.

Es stellt sich heraus, dass SKY-0515 den Spiegel von Huntingtin senkt, dem Protein, das von dem Gen hergestellt wird, das bei Menschen mit HD verändert ist. Es beeinflusst auch andere Proteine, einschließlich PMS1, das als Modifikator von HD identifiziert wurde. Kleine Buchstabenänderungen im PMS1-Gen können den Beginn der HD-Symptome beeinflussen, und dieses Protein ist mit der somatischen Expansion verbunden – einem heißen Thema bei möglichen Mechanismen, die HD antreiben könnten.

Die Wissenschaftler von Skyhawk sehen dies als einen möglichen Zwei-für-Eins-Effekt ihres Medikaments. Durch die Senkung von Huntingtin UND PMS1 kann SKY-0515 einige der schädlichen Auswirkungen der Herstellung des expandierten Huntingtin-Proteins reduzieren UND die somatische Expansion verbessern.

Andere Huntingtin-senkende Therapien im HD-Bereich

Skyhawks SKY-0515 tritt in ein wachsendes Feld von Strategien ein, die darauf abzielen, den Spiegel von Huntingtin zu senken, dem toxischen Protein, das vom expandierten HTT-Gen produziert wird, das HD antreibt.

Im Gegensatz zu früheren Ansätzen wie Antisense-Oligonukleotiden (ASOs), die durch Spinalpunktion verabreicht werden, oder virusbasierten Gentherapien, die durch Gehirnoperationen verabreicht werden, ist SKY-0515 eine niedermolekulare Verbindung, die oral eingenommen werden kann und sich im ganzen Körper ausbreiten kann. Dies ist sehr ähnlich wie bei Votoplam, einem weiteren Spleißmodulator, der von Novartis und PTC Therapeutics für HD entwickelt wird.

SKY-0515 ist ein Medikament zur vollständigen Senkung von Huntingtin. Dies bedeutet, dass es die reguläre Form von Huntingtin sowie die expandierte Form dieses Proteins senkt, die aufgrund der HD-Mutation hergestellt wird.

Was wurde in der Phase-1-Studie getestet?

Die Phase-1-Studie von SKY-0515 war in drei Teile gegliedert, die als Teil A, B und C bezeichnet werden. Teil A und B wurden an gesunden Freiwilligen durchgeführt, die das HD-Gen nicht tragen. Teil C war der Teil der Studie, in dem das Medikament an Menschen mit HD getestet wurde.

Skyhawk hat zuvor einige Ergebnisse aus allen Teilen dieser Studie veröffentlicht und berichtet, dass das Medikament sicher zu sein schien und sich wie erwartet verhielt, einschließlich Anzeichen für eine Senkung von Huntingtin bei den untersuchten Teilnehmern.

In Teil C der Studie wurden zwei verschiedene Dosen von SKY-0515 getestet, eine niedrigere Dosis von 3 mg und eine höhere Dosis von 9 mg, zusammen mit einem Placebo, das manchmal auch als Zuckerpille bezeichnet wird. Die Studienteilnehmer wissen nicht, ob sie ein Placebo oder ein Medikament einnehmen. Die Teilnehmer wurden engmaschig überwacht, wobei die Forscher eine breite Palette von Messungen aus Proben wie Blut entnahmen, um zu verstehen, wie sich das Medikament durch den Körper bewegt und ob es seine beabsichtigten biologischen Wirkungen zu haben scheint.

Während die Sicherheit weiterhin der Hauptfokus aller Phase-1-Studien ist, können diese zusätzlichen Daten dazu beitragen, die Gestaltung zukünftiger Studien zu leiten und frühe Hinweise darauf zu geben, ob sich das Medikament so verhält, wie die Wissenschaftler es erhofft haben.

Was hat Skyhawk in diesem neuesten Update berichtet?

Laut der Ankündigung von Skyhawk schien SKY-0515 in der Phase-1-Studie im Allgemeinen gut verträglich zu sein, wobei keine größeren Sicherheitsbedenken hervorgehoben wurden. Dies ist ein wichtiger und notwendiger erster Schritt für jedes Medikament, das hofft, in der Entwicklung voranzukommen. Zuvor hatte ein anderer Spleißmodulator namens Branaplam, der von Novartis entwickelt wurde, erhebliche Nebenwirkungen bei Menschen mit HD, was zum vorzeitigen Abbruch der Studie führte, daher sind wir sehr dankbar für diese gute Nachricht!

Diese Daten untermauern ferner die Idee, dass die Senkung des Huntingtin-Proteins über den Zeitraum der Studie bei Menschen recht sicher zu sein scheint, was mit anderen klinischen Studienergebnissen für verschiedene Huntingtin-senkende Therapien übereinstimmt. Wieder gute Nachrichten für die gesamte Community!

Bei der höchsten getesteten Dosis von SKY-0515 berichtet Skyhawk, dass der Spiegel des expandierten Huntingtin-Proteins um etwa 60 % reduziert wurde. Das Medikament reduzierte auch den Spiegel des Messenger-RNA-Moleküls, das PMS1 kodiert, um etwa 25 %. Obwohl beide Messungen auf Proben aus dem Blut basierten, wurde berichtet, dass SKY-0515 das Gehirn erreichen kann, was für eine HD-Behandlung unerlässlich ist.

Wichtig ist, dass SKY-0515 den gesamten Körper dosiert. Obwohl sich ein Großteil der HD-Forschung hauptsächlich auf das Gehirn konzentriert, wissen wir, dass es auch an anderen Stellen im Körper Auswirkungen gibt. Dies kann für die Behandlung von HD von entscheidender Bedeutung sein, da jede einzelne Zelle im Körper das toxische Huntingtin bei HD exprimiert.

In einer kleinen Gruppe von Teilnehmern, die bis zu 9 Monate lang beobachtet wurden, berichtet Skyhawk, dass Personen, die SKY-0515 einnahmen, durchschnittliche Verbesserungen auf der zusammengesetzten Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS) zeigten, einem Maß, das Motorik, Denken und tägliche Funktion kombiniert. Wenn diese Ergebnisse mit Daten aus großen Beobachtungsstudien verglichen wurden, schienen Personen, die SKY-0515 erhielten, besser abzuschneiden, als im gleichen Zeitraum normalerweise zu erwarten wäre, wenn sie das Medikament nicht einnehmen würden.

Aufmerksame HDBuzz-Leser werden festgestellt haben, dass dies eine ähnliche Art von Vergleich ist, die für die klinischen Studiendaten von AMT-130 angestellt wurde, die unter einigen HD-Forschern umstritten war. Abgesehen davon ist die Richtung der scheinbaren Veränderung in cUHDRS ermutigend, aber größere und längere Studien sind erforderlich, um herauszufinden, ob diese Veränderungen einen signifikanten messbaren Effekt widerspiegeln. Zukünftig werden wahrscheinlich Vergleiche zwischen dosierten und Placebo-Gruppen in derselben Studie angestellt.

Wichtige Einschränkungen, die zu beachten sind

Es ist wichtig zu beachten, dass die Informationen in der Veröffentlichung ziemlich begrenzt sind. Bisher wurde nur eine Pressemitteilung mit Teildaten veröffentlicht, und die Ergebnisse sind noch nicht in einem von Experten begutachteten wissenschaftlichen Forum erschienen. Dies bedeutet, dass die breitere Forschungsgemeinschaft die Ergebnisse nicht unabhängig bewerten kann.

Es gibt mehrere Gründe, diese Ergebnisse vorsichtig zu interpretieren:

• Kleine Zahlen: Dieser Bericht ist spärlich mit Details und die cUHDRS-Analyse enthält Daten von nur 17 Teilnehmern, die das Medikament über 9 Monate erhielten. Dies macht es schwierig, mögliche ungewöhnliche oder langfristige Nebenwirkungen herauszufinden.
• Fokus auf Sicherheit, nicht auf Nutzen: Diese Ergebnisse sagen uns nicht, ob SKY-0515 die HD-Biologie oder die Symptome in irgendeiner Weise beeinflusst, sondern nur, dass es sicher zu sein scheint.
• Wissenschaft per Pressemitteilung: Ohne Zugriff auf die zugrunde liegenden Daten verlassen sich die Schlussfolgerungen, die wir ziehen, allein auf die Zusammenfassung des Unternehmens.

Keiner dieser Punkte ist unbedingt ungewöhnlich, sie sind einfach Teil der Funktionsweise der frühen Medikamentenentwicklung. Aber sie sind ein wichtiger Kontext für die Interpretation der Ankündigung.

Was passiert als Nächstes?

Skyhawk hat bereits eine Phase-2/3-Studie namens FALCON-HD am Laufen. Obwohl diese Studie mit 12 Standorten in Australien und Neuseeland begann, plant Skyhawk, weiterhin Studienstandorte in anderen Ländern zu eröffnen. Mehr als 90 Teilnehmer haben bereits mindestens eine Dosis SKY-0515 erhalten.

FALCON-HD nimmt Personen mit HD im Stadium 2 und frühen Stadium 3 auf und zielt darauf ab, insgesamt etwa 520 Teilnehmer einzubeziehen. Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip entweder SKY-0515 oder ein Placebo erhalten, und weder die Teilnehmer noch die Forscher wissen, wer welche Behandlung erhält. SKY-0515 wird mindestens 12 Monate lang einmal täglich als Pille in einer von drei verschiedenen Dosierungen eingenommen.

Neben der Überwachung der Sicherheit soll die Studie untersuchen, wie sich SKY-0515 im Körper verhält und ob es messbare Auswirkungen auf Anzeichen und Symptome von HD hat. Die Forscher untersuchen auch biologische Marker, um herauszufinden, ob das Medikament den Spiegel von Huntingtin- und PMS1-Proteinen beeinflusst.

Das Fazit

Es ist ermutigend zu sehen, dass neue therapeutische Ideen für HD die Tests am Menschen erreichen, und Phase-1-Sicherheitsdaten sind eine notwendige Grundlage für alle zukünftigen Fortschritte.

SKY-0515 trägt zur Vielfalt und zum Wettbewerb in der Huntingtin-senkenden klinischen Landschaft bei, die Medikamente von mehr als 8 verschiedenen Unternehmen umfasst, eine riesige Zahl für eine seltene Krankheit! Es ergänzt andere Bemühungen, die Huntingtin auf unterschiedliche Weise angreifen, alle mit dem Ziel, Ansätze zu finden, die Menschen mit HD sicher und effektiv zugute kommen können.

Dies bietet nicht nur mehr Optionen in der Zukunft, da nicht alle Menschen auf die gleiche Weise auf Medikamente ansprechen, sondern mehr senkende Medikamente auf dem Markt werden (hoffentlich) zu wettbewerbsfähigen Arzneimittelpreisen führen.

HDBuzz wird die Entwicklungen weiterhin genau verfolgen und berichten, sobald detailliertere Daten verfügbar sind.

Zusammenfassung

• Ermutigende frühe Sicherheitsdaten: Skyhawk Therapeutics berichtet, dass sein orales Spleiß-modulierendes Medikament SKY-0515 in einer Phase-1-Studie im Allgemeinen gut vertragen wurde, auch bei Menschen mit HD.
• Huntingtin-Senkung beobachtet: Bei der höchsten getesteten Dosis reduzierte SKY-0515 den Spiegel des expandierten Huntingtin-Proteins im Blut um ~60 % und senkte auch die Messenger-RNA von PMS1, einem Gen, das mit somatischer Expansion und HD-Beginn in Verbindung steht.
• Anders als frühere Ansätze: Im Gegensatz zu ASOs oder Gentherapien ist SKY-0515 eine einmal täglich einzunehmende Pille, die das Gehirn erreicht und den gesamten Körper dosiert, was die Huntingtin-senkende Landschaft vielfältiger macht.
• Vorsichtiger Optimismus: Begrenzte Teilnehmerzahlen und Daten nur aus Pressemitteilungen bedeuten, dass es zu früh ist, um Schlussfolgerungen über den Nutzen zu ziehen, aber die Ergebnisse unterstützen den Übergang zu größeren, längeren Studien.

Mehr erfahren

Die ursprüngliche Pressemitteilung und das Community-Schreiben finden Sie unten und auf der Skyhawk-Website.