Medikament zur Proteinfaltung hilft HD-Mäusen… für eine Weile
Ein Medikament, das einen uralten zellulären Abwehrmechanismus aktiviert, verlangsamt HD bei Mäusen – aber warum hielt der Nutzen nicht an?
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Die Hitzeschockantwort ist eine Abwehrstrategie, die Proteinen hilft, in Stresszeiten die richtige Form zu behalten. Britische Forscher haben gezeigt, dass die Aktivierung der Hitzeschockantwort gut für HD-Mäuse ist – aber der Nutzen hielt nicht an, weil er durch andere Effekte der HD-Mutation untergraben wurde. Jetzt arbeiten sie an Wegen, um den Effekt dauerhaft zu machen.
Proteinfaltung und Chaperone
Stell dir vor, du hast hundert Hemden, die du ordentlich falten möchtest. Wenn du sie alle in die Luft wirfst, ist es so gut wie sicher, dass keines der Hemden so aussehen wird, wie du es möchtest. Aber wenn du ein Hemd selbst faltest und in eine Schublade legst, bleibt es ordentlich gefaltet.
Die Faltung ist bei Proteinen dasselbe – den molekularen Maschinen, die spezialisierte Aufgaben in Zellen erfüllen. Wenn ein Protein hergestellt wird, ist es wie eine Perlenkette. Erst wenn diese Kette sich zusammenfaltet und eine bestimmte Form annimmt, wird das Protein nützlich.
Für ein Protein ist die Form alles. Die Form eines Proteins bestimmt, was es tun kann und was nicht. Selbst winzige Veränderungen in der Form eines Proteins können verhindern, dass es die Aufgabe erfüllt, für die es bestimmt ist.
Aber wie diese Hemden nehmen Proteine nicht einfach automatisch die richtige Form an. Zellen verfügen über ein Netzwerk von Maschinen, die
So ähnlich wie eine Robotermutter, die durch dein Schlafzimmer schwirrt und all deine Hemden ordentlich faltet.
Faltung bei der Huntington-Krankheit
Eines der auffälligsten Dinge, die man sieht, wenn man ein von der Huntington-Krankheit betroffenes Gehirn unter dem Mikroskop betrachtet, sind Proteinansammlungen, sogenannte Aggregate. Diese Ansammlungen bestehen aus mehreren Proteinen, einschließlich des mutierten Huntingtin-Proteins, das die Krankheit verursacht. Aggregate liefern Beweise dafür, dass es ein großes Problem der Proteinfaltung bei HD gibt.
Das Proteinfaltungsproblem bei HD ist jedoch nicht auf mutiertes Huntingtin beschränkt. Mutiertes Huntingtin verursacht weitreichendes Chaos, indem es die Faltung anderer Proteine stört und sogar die Chaperone deaktiviert, deren Aufgabe es ist, Proteine zu schützen.
Infolgedessen haben Zellen mit der Huntington-Krankheitsmutation weitreichende Probleme bei der Proteinfaltung, die sie weniger gesund machen.
Verstärkung der Chaperon-Armee
Natürlich haben sich Forscher der Huntington-Krankheit gefragt, ob es möglich sein könnte, die Chaperon-Armee zu verstärken, die Proteine vor Faltungsproblemen schützt.
Arbeiten an im Labor wachsenden Zellen und an Fruchtfliegen haben gezeigt, dass es möglich ist. Genetische Manipulationen und Experimente mit Medikamenten, die Chaperone aktivieren, haben alle gezeigt, dass sie die Gesundheit von Zellen in diesen Modellsystemen verbessern.
„Auch wenn es nicht von Dauer war, stellt der frühe Erfolg einen Fuß in der Tür dar, die vorher überhaupt nicht offen stand.“
Der nächste Schritt ist, zu versuchen, die Chaperonfunktion in einem Säugetier mit einem komplexeren Gehirn zu erhöhen. Das haben Prof. Gill Bates und ihr Team am King’s College London getan, und die Ergebnisse wurden gerade im Journal of Clinical Investigation veröffentlicht.
Die Hitzeschockantwort
Anstatt nur ein Chaperon ins Visier zu nehmen, ging Bates‘ Team davon aus, dass die Huntington-Krankheit weitreichende Faltungsprobleme verursacht, daher könnte ein Ansatz, der viele Chaperone aktiviert, erfolgreich sein.
Tatsächlich sind unsere Zellen mit einem speziellen „Verteidigungsmodus“ ausgestattet, den sie bei Bedrohung aktivieren können. Er wird als Hitzeschockantwort bezeichnet, weil er zuerst in Zellen entdeckt wurde, die übermäßiger Hitze ausgesetzt waren. Aber Stress oder Gefahren vieler Art können die Hitzeschockantwort aktivieren. Wenn sie aktiviert wird, werden Gene eingeschaltet, die der Zelle signalisieren, mehr von mehreren Chaperonen zu produzieren, die Proteine stabilisieren und reparieren.
Die Hauptsteuerung der Hitzeschockantwort wird HSF1 genannt. HSF1 ist ein Transkriptionsfaktor – das ist ein Protein, das steuert, wie stark bestimmte Gene aktiviert sind. Ein Gen ist eine Reihe von Anweisungen zur Herstellung eines Proteins, und wenn ein Gen stärker aktiviert ist, stellt die Zelle mehr von seinem Protein her.
Es funktionierte … anfangs
Bates‘ Team verwendete ein Medikament namens HSP990, um HSF1 auszulösen und die Hitzeschockantwort in HD-Modellmäusen zu aktivieren.
Anfangs waren die Ergebnisse recht ermutigend. Die Bewegungskontrolle von HD-Mäusen verschlechtert sich allmählich im Vergleich zu Mäusen, die kein abnormales HD-Gen haben. Nach vier Wochen Medikamenteneinnahme waren die behandelten HD-Mäuse immer noch schlechter als gesunde Mäuse, aber sie bewegten sich besser als HD-Mäuse, die das Medikament nicht erhalten hatten.
Die Messung der Spiegel des mutierten Huntingtin-Proteins und der Chaperone in den Gehirnen der behandelten Mäuse zeigte ebenfalls die richtigen Dinge – die Chaperone waren aktiviert worden und es gab weniger mutiertes Huntingtin, das in Zellen feststeckte.
Später jedoch schienen die Auswirkungen des Medikaments nachzulassen, obwohl die Mäuse es weiterhin erhielten. Nach acht Wochen Behandlung ging es den medikamentenbehandelten Mäusen nicht mehr besser als den unbehandelten. Auch die Menge des mutierten Proteins war wieder angestiegen.
Warum hörte das Medikament auf zu wirken?
Die Erkenntnis, dass die Vorteile des Medikaments nachließen, war natürlich enttäuschend – aber die Tatsache, dass das Medikament die Progression der Symptome überhaupt verlangsamte, war definitiv besser als nichts.
Die Wissenschaft gibt nicht auf – jeder Rückschlag oder jedes unerwartete Ergebnis offenbart neue Informationen, die Forscher nutzen können, um mehr zu lernen und neue Ansätze zu entwickeln.
Also machte sich Bates‘ Team daran, herauszufinden, warum das Medikament aufgehört hatte zu wirken. Und was sie entdeckten, hat uns neue Einblicke gegeben, wie die Huntington-Krankheit Schäden in Zellen verursacht.
Die Forscher untersuchten sehr sorgfältig die Beziehung zwischen dem Medikament (HSP990), dem Hauptschalter der Hitzeschockantwort (HSF1), den Spiegeln der Chaperon-Proteine und der DNA in Zellen.
Sie fanden heraus, dass in Zellen mit der HD-Mutation chemische Veränderungen aufgetreten waren, die es für HSP1 schwieriger machten, an die DNA anzudocken, um die Hitzeschockantwort zu aktivieren.
Mit anderen Worten, die HD-Mutation verursacht nicht nur Probleme mit Chaperon-Proteinen und der Proteinfaltung – sie macht Zellen auch weniger fähig, ihre Notfallabwehr zu aktivieren. Das erklärt, warum das Medikament – das versuchte, die Hitzeschockantwort auszulösen – den Mäusen allmählich weniger helfen konnte.
Wie geht es weiter?
Bates beschreibt die anfänglich ermutigenden Ergebnisse des Chaperon-verstärkenden Medikaments als „einen wichtigen Machbarkeitsnachweis“, dass die Aktivierung der Hitzeschockantwort bei HD vorteilhaft sein könnte – und dem stimmen wir zu. Auch wenn es nicht von Dauer war, stellt dieser frühe Erfolg einen Fuß in der Tür dar, die vorher überhaupt nicht offen stand.
Eine Schlussfolgerung, die aus dieser Arbeit gezogen wurde, ist, dass die Auswirkungen der Huntington-Krankheitsmutation so weitreichend sind, dass, wenn die Behandlung zu spät erfolgt, möglicherweise zu viele Schäden auftreten, als dass ein einzelnes Medikament helfen könnte.
Wir haben wahrscheinlich noch nicht genug Informationen, um das zu schlussfolgern – obwohl die meisten HD-Forscher zustimmen würden, dass eine frühe Behandlung wahrscheinlich am besten ist, wenn wir wirksame Medikamente haben.
Bis dahin arbeiten mehrere Wissenschaftlerteams zusammen, um die Wege aufzudecken, auf denen die HD-Mutation Probleme mit der Proteinfaltung und Chaperonen verursacht – und entwickeln und testen bessere Medikamente, um Zellen länger gesund zu halten.
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Quellen & Referenzen
Weitere Informationen zu unseren Offenlegungsrichtlinien finden Sie in unseren FAQ…
