Ein Hemd mit zwölf Fuß langen Armen falten: Protein-Faltung bei der Huntington-Krankheit verstehen

Stell dir eine geschäftige Bekleidungsfabrik vor. Proteine sind wie frisch genähte Hemden, die von den Maschinen kommen. Sie sind schlaff, zerknittert und können ein riesiges Chaos verursachen, wenn sie ungefaltet bleiben. Normalerweise beschäftigt die zelluläre Bekleidungsfabrik „Chaperon-Proteine“, die wie geschickte Bügler wirken. Sie nehmen jedes Hemd, wenden Energie von einem heißen Bügeleisen an und falten es sorgfältig in die richtige Form, damit alles ordentlich und sauber bleibt.

Doch die Huntington-Krankheit (HD) erzeugt abnorm geformte Kleidung, die die Chaperon-Falter aus dem Konzept bringen kann. Wenn das passiert, neigen Proteine, wie unregelmäßige Hemden, dazu, falsch gefaltet zu werden, sich zu verheddern und ein riesiges Chaos zu verursachen. In einer neuen Arbeit, die in Nature Communications veröffentlicht wurde, untersuchte ein Forscherteam, wie sie den Proteinfaltungsprozess bei HD durch die Entwicklung zusätzlicher Chaperon-Falter verbessern könnten. Was haben sie also herausgefunden, und was bedeutet das für HD?

Ein Hemd mit zwölf Fuß langen Armen falten

HD wird durch eine verlängerte Sequenz genetischer Buchstaben im Huntingtin-Gen verursacht, die ein überlanges Protein, genannt erweitertes Huntingtin, produzieren. Dieses überlange Protein bildet schädliche Klumpen in den Zellen. Wenn die Zelle eine geschäftige Bekleidungsfabrik ist, ist erweitertes Huntingtin wie ein Hemd mit zwölf Fuß langen Armen – schwer richtig zu falten und zu lagern, was ein großes Chaos verursacht.

Normalerweise gibt es Helferproteine, sogenannte „Chaperone“, die in der gesamten Zelle dafür sorgen, dass andere Proteine richtig gefaltet werden und deren Verklumpung verhindern. Bei Krankheiten wie HD kann dieses Chaperon-System jedoch überfordert sein. Es gibt einfach zu viel erweitertes Huntingtin, als dass sie damit Schritt halten könnten.

PEX19: Die Solo-Faltmaschine

Chaperone benötigen eine konstante Energiezufuhr in Form eines Moleküls namens ATP und ein Team anderer Helferproteine, um ihre Arbeit korrekt zu erledigen. Da sie von diesem Unterstützungssystem abhängen, ist es kompliziert, Chaperone in Medikamente umzuwandeln – sie erfordern zu viel Energie und Teamwork. Es ist, als würde man versuchen, eine ganze Fabrik anstelle nur einer Maschine für eine Aufgabe zu nutzen. Diese Studie konzentriert sich auf einen spezifischen Chaperon-Typ namens PEX19, der einzigartig ist, da er ohne Energie (ATP) oder Helferproteine funktioniert.

PEX19 hilft normalerweise bestimmten Proteinen, zu einem Zellteil namens Peroxisom zu gelangen. Peroxisomen sind kleine Recycling- und Entgiftungsfabriken in deinen Zellen, die Abfall und schädliche Substanzen wie Fette und Gifte abbauen, um die Zelle gesund zu halten, indem sie diese in harmloses Wasser und Sauerstoff umwandeln. Da PEX19 eigenständig arbeitet und kein ATP benötigt, könnte es potenziell genutzt werden, um die Bildung von Proteinklumpen anzugehen, ohne eine Behandlung entwickeln zu müssen, die Partnerproteine einbezieht.

Klumpen in verschiedenen HD-Modellen beseitigen

Das Hauptziel dieser Forschung war es, einen Weg zu finden, die Verklumpung des erweiterten mutierten Huntingtin-Proteins zu verhindern, das zum Auftreten von HD-Symptomen beiträgt. Die Forschenden dachten, dass sie angesichts seiner einzigartigen Eigenschaften PEX19 auf molekularer Ebene modifizieren könnten, um schädliche Huntingtin-Klumpen gezielt zu entfernen. Zu diesem Zweck produzierten sie verschiedene modifizierte Versionen des PEX19-Chaperons und testeten, welche Version die Bildung von Proteinklumpen in verschiedenen Organismen, die HD modellieren, verhinderte.

Zuerst entwickelten sie winzige Hefezellen, die das Huntingtin-Protein produzieren. Bleiben sie unbehandelt, bilden sich Proteinklumpen, die die Hefe krank machen. Die Forschenden fügten den Hefezellen zwei speziell entwickelte Versionen von PEX19 hinzu und beobachteten, dass diese Behandlung verhinderte, dass Huntingtin-Klumpen die Hefe krank machten.

Als Nächstes fügten sie diese beiden PEX19-Versionen menschlichen HD-Zellen hinzu, die in einer Laborschale gezüchtet wurden, und beobachteten, dass sich Huntingtin-Proteinklumpen viel langsamer bildeten. Schließlich behandelten sie HD-Fruchtfliegen mit ihrer effektivsten PEX19-Version und beobachteten, dass diese kranken Fliegen länger lebten und besser klettern konnten, eine Fähigkeit, die bei Fliegen mit dem HD-Gen nachlässt. Sie vermuten, dass dies daran lag, dass die klebrigen Klumpen in ihren Gehirnen reduziert wurden.

Das Chaos stoppen, bevor es beginnt

Diese interessanten Beobachtungen legen nahe, dass ein energieunabhängiges Chaperon, PEX19, so entwickelt werden kann, dass es die Bildung von Huntingtin-Proteinklumpen in Hefe, menschlichen Zellen und Fruchtfliegengehirnen gezielt verhindert. Dies deutet darauf hin, dass die beiden speziellen PEX19-Versionen therapeutisches Potenzial gegen HD beim Menschen haben könnten.

Zusätzlich zu diesen Erkenntnissen identifizierten die Forschenden den spezifischen Mechanismus, durch den diese beiden PEX19-Versionen Proteinklumpen hemmen, eine Erkenntnis, die für die Entwicklung von Medikamenten, die die Wirkungsweise von PEX19 nachahmen, entscheidend ist. Das Team beobachtete, dass künstlich hergestellte PEX19-Variationen die anfängliche Bildung von Proteinklumpen verhindern können, aber bereits gebildete Klumpen nicht aufbrechen können, da dies erhebliche Energie erfordert.

Es ist der Unterschied zwischen dem ordentlichen Falten jedes unhandlichen, schlabberärmeligen Hemdes direkt nach dem Nähen und dem Bewältigen eines riesigen, unordentlichen Berges davon. Obwohl dies eine Einschränkung des entwickelten PEX19 ist, macht die Tatsache, dass das Chaperon energieunabhängig ist und nicht viele Helferproteine benötigt, es dennoch zu einem attraktiven Kandidaten für die therapeutische Entwicklung.

Die Faltung für eine bessere Passform optimieren

Diese Forschung leistet einen bedeutenden Beitrag, indem sie eine neuartige Strategie zur Entwicklung von Therapien für die Huntington-Krankheit und potenziell andere Proteinaggregationsstörungen vorstellt. Sie demonstriert die Machbarkeit, ein ATP-unabhängiges Chaperon zu entwickeln, um die Verklumpung eines krankheitsverursachenden Proteins gezielt zu reduzieren. Dieser Ansatz bietet eine Alternative zu traditionellen Chaperonen, die auf komplexe zelluläre Maschinerie und Energie angewiesen sind, was ihre Wirksamkeit in kranken Zellen einschränken kann.

Zukünftige Arbeiten sollten sich darauf konzentrieren, die entwickelten PEX19-Varianten weiter zu optimieren, um ihre Spezifität und Potenz zu verbessern, indem die PEX19-Architektur für eine bessere Bindung an das Huntingtin-Protein feinabgestimmt wird. Zusätzlich wäre das Testen dieser Varianten in komplexeren Säugetiermodellen und schließlich in klinischen Studien entscheidend für ihre Entwicklung als therapeutisches Mittel gegen die Huntington-Krankheit.

Zusammenfassung

• Die Verklumpung eines erweiterten Huntingtin-Proteins in Zellen trägt zur Huntington-Krankheit (HD) bei.
• Traditionelle Protein-Chaperone, die die Bildung von Proteinklumpen verhindern könnten, erfordern erhebliche Energie (ATP) und Helferproteine, was sie als einfache Behandlungen ungeeignet macht.
• Diese Studie analysierte viele verschiedene Versionen von PEX19, einem einzigartigen Chaperon, das unabhängig funktioniert und kein ATP verbraucht, hinsichtlich ihrer Fähigkeit, die Bildung von Huntingtin-Proteinklumpen in menschlichen und tierischen Zellen zu hemmen.
• Das Forschungsteam identifizierte zwei entwickelte PEX19-Versionen, die in der Lage sind, Huntingtin-Proteinklumpen in Hefe, menschlichen Zellen und Fruchtfliegen zu verhindern.
• Die entwickelten PEX19-Varianten können neue Klumpen verhindern, sind aber nicht in der Lage, bereits bestehende abzubauen.
• Die Ergebnisse bieten einen vereinfachten Ansatz für potenzielle HD-Therapien und könnten zukünftige Forschung zur Optimierung dieser Varianten und deren Testung in Säugetiermodellen und klinischen Studien anregen.

Mehr erfahrenOriginal-Forschungsartikel, „Engineering a membrane protein chaperone to ameliorate the proteotoxicity of mutant huntingtin“ (Open Access).