Eine winzige genetische Veränderung könnte Symptome verzögern und die zelluläre Reinigung bei der Huntington-Krankheit aktivieren

Wissenschaftler nutzen oft die Genetik, die Lehre der DNA, um die zellulären Veränderungen zu verstehen, die Krankheiten verursachen. Indem sie die DNA von Menschen mit ihren Symptomen vergleichen, können sie spezifische genetische Unterschiede, sogenannte Varianten, identifizieren, die den Schweregrad einer Krankheit beeinflussen. Die Huntington-Krankheit (HK) eignet sich gut für genetische Analysen, da sie gut verstandene genetische Ursachen hat – eine Expansionsmutation im HTT-Gen. Bei der HK wiederholen sich die genetischen Buchstaben CAG zu oft, und diese Wiederholung führt zu der Krankheit. Seit dieser Entdeckung haben Wissenschaftler das gesamte genetische Material von Zehntausenden von Menschen nach Varianten durchsucht, die den Beginn der HK verändern, das so genannte Erkrankungsalter. Die Definition dieser Varianten und die Prüfung ihres therapeutischen Potenzials könnte zur Entwicklung von Medikamenten führen, die den Zeitpunkt des Auftretens von HK-Anzeichen und -Symptomen verzögern.

Genetische Muster

Im Gegensatz zu den meisten Hirnerkrankungen bietet die HK eine einzigartige Möglichkeit zur genetischen Analyse, da ein einfacher Bluttest feststellen kann, ob jemand die Krankheit entwickeln wird, und der Zeitpunkt des Auftretens ist einigermaßen vorhersehbar. So kann beispielsweise jemand mit 42 CAGs in seinen 40ern oder 50ern Symptome zeigen, aber jemand mit über 100 CAGs wird wahrscheinlich als Kind Symptome zeigen. Da der Beginn der Symptome mit der Länge der CAG-Expansion einer Person korreliert, können Wissenschaftler nach zusätzlichen genetischen Variationen suchen, die das erwartete Erkrankungsalter verändern.

Während beispielsweise jemand an Alzheimer erkranken kann oder auch nicht, werden Menschen mit der HK-Mutation mit Sicherheit die Krankheit entwickeln, wenn sie lange genug leben, und diese Vorhersagbarkeit bedeutet, dass Wissenschaftler nach Varianten suchen können, die das erwartete Erkrankungsalter verzögern oder verhindern. Diese Vorhersagen sind nicht perfekt (normalerweise innerhalb von ~10 Jahren), aber in Kombination mit großen Personengruppen können diese Techniken genetische Variationen identifizieren, die den Zeitpunkt der Erkrankung beeinflussen. Dies ist ein leistungsstarker Ansatz zur Identifizierung potenzieller therapeutischer Ziele.

In einer neuen Studie nutzte die Arbeit von Dr. Katherine Croce aus dem Labor von Dr. Ai Yamamoto an der Columbia University die Vorhersagbarkeit der HK, um nach Menschen zu suchen, deren erwartetes Erkrankungsalter nicht mit ihrem tatsächlichen Erkrankungsalter übereinstimmte. Durch den Vergleich des Erkrankungsalters einer Person mit ihrer DNA fanden sie eine winzige genetische Variante in einem Gen namens WDFY3, die den Beginn der HK um 6 bis 23 Jahre zu verzögern schien – potenziell eine enorme Menge!

Dieser Effekt wurde jedoch nur in einer einzigen HK-Familie beobachtet. (Allerdings in einer sehr großen HK-Familie aus Venezuela.) Darüber hinaus kommt diese genetische Besonderheit nur bei etwa 1 % der Bevölkerung vor, und die HK ist bereits eine seltene Krankheit, so dass es schwierig sein könnte, diesen Effekt in anderen HK-Familien zu bestätigen.

Aufräumarbeiten auf Gehirn-Gang

Ohne weitere Humandaten, um die schützende Wirkung von WDFY3 zu bestätigen, wandten sich die Forscher Tiermodellen zu. Durch die Einführung derselben WDFY3-Variante in eine Maus, die die HK modelliert, untersuchten die Forscher, ob sie die schützende Wirkung nachbilden konnten. Bemerkenswerterweise reduzierte die Veränderung nur eines einzigen genetischen Buchstabens im WDFY3-Gen den Neuronenverlust im Striatum, der anfälligen Hirnregion bei der HK, und senkte auch verschiedene Stresssignale, die mit der Krankheit verbunden sind, wie z. B. die Ansammlung von toxischen Proteinverklumpungen. Diese Proteinverklumpungen bilden sich, weil sich das expandierte HTT-Protein nicht richtig faltet, was dazu führt, dass es sich in großen Müllablagerungen ansammelt, die den Neuronentod fördern.

Als nächstes fragte sich das Team, wie diese winzige genetische Veränderung in WDFY3 eine so große Auswirkung haben könnte. Um das herauszufinden, untersuchten sie das von WDFY3 hergestellte Protein, genannt ALFY, das die Funktion des Gens in der Zelle ausübt. Gene wie WDFY3 sind die Blaupausen für Proteinmaschinen, wie ALFY, die verschiedene Aktivitäten in der Zelle ausführen.

Überraschenderweise beeinflusste die genetische Variation in WDFY3 nicht die Aktivität von ALFY, sondern erhöhte stattdessen die Menge an ALFY, die in der Zelle herumschwirrte. Als die Forscher die Menge an ALFY in Zellen ohne die schützende Variante künstlich erhöhten, beobachteten sie immer noch einen ähnlichen schützenden Effekt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die WDFY3-Variante Neuronen nicht dadurch schützt, dass sie verändert, was ALFY tut, sondern einfach dadurch, dass sie die Menge, die davon produziert wird, erhöht. Was macht ALFY also, und warum hilft es, wenn mehr davon vorhanden ist, die Neuronen gesund zu halten?

Verstärkung der Aufräumtruppe des Gehirns

Frühere Forschungen haben gezeigt, dass ALFY hilft, alte, falsch gefaltete Proteine zur Entfernung zu markieren. ALFY ist wie ein Hausmeister, der leuchtend orangefarbene Aufkleber auf alte Geräte klebt, die zur Entsorgung abtransportiert werden müssen. Durch die Markierung dieser Proteinmüllhaufen weiß die Aufräumtruppe, was sie abtransportieren muss.

Basierend auf der bekannten Funktion von ALFY vermuteten die Forscher, dass höhere ALFY-Werte einfach die Effizienz der zellulären Reinigungssysteme verbessern. Wenn dies zutreffen würde, sollte die Erhöhung der ALFY-Werte vor der Ansammlung von toxischen Proteinen bei anderen Hirnerkrankungen wie der Parkinson-Krankheit oder der Alzheimer-Krankheit schützen. Diese Krankheiten haben, wie die HK, ein großes Problem mit der Ansammlung von Proteinmüllhaufen. Und tatsächlich stellten sie fest, dass höhere ALFY-Werte Neuronen in Mäusen, die diese Hirnerkrankungen modellieren, ebenfalls zu schützen schienen, was auf einen gemeinsamen Wirkmechanismus hindeutet.

Zusammengenommen zeigen diese Experimente, dass eine winzige genetische Veränderung in WDFY3, die den Beginn der Symptome bei der HK verzögern kann, wahrscheinlich dadurch wirkt, dass sie die Produktion ihres Proteinprodukts ALFY ankurbelt. Wie die Einstellung zusätzlicher Hausmeister hilft mehr ALFY, die Neuronen sauber zu halten, indem es die toxischen, falsch gefalteten Proteine beseitigt, die sich bei der HK ansammeln und zu Schäden in den Neuronen beitragen. Diese Ergebnisse sind doppelt aufregend, weil andere Hirnerkrankungen wie die Parkinson-Krankheit und die Alzheimer-Krankheit mit ähnlichen Problemen konfrontiert sind und gleichermaßen davon profitieren könnten, wenn mehr ALFY vorhanden ist.

Therapeutische Medikamente, die darauf abzielen, ALFY zu verstärken, könnten den Schutz nachahmen, der bei Menschen mit der ursprünglichen WDFY3-Variante beobachtet wurde, die die Forscher identifiziert haben. Obwohl es derzeit keine solchen Medikamente gibt, könnte die Idee, die zelluläre Reinigungstruppe des Gehirns zu verbessern, für mehrere Hirnerkrankungen, nicht nur für die HK, vielversprechend sein. Wenn Behandlungen zur sicheren Steigerung von ALFY entdeckt werden können, könnten sie einen Weg eröffnen, die Proteinansammlung zu verlangsamen oder zu verhindern, die zum Abbau von Gehirnzellen nicht nur bei der HK, sondern auch bei anderen Hirnerkrankungen beiträgt.

Zusammenfassung

• Die Huntington-Krankheit (HK) eignet sich in einzigartiger Weise für genetische Studien, da die CAG-Länge (grob) vorhersagt, wann die Symptome beginnen.
• Forscher suchten nach Personen, deren tatsächliches Erkrankungsalter nicht mit ihrem vorhergesagten Erkrankungsalter übereinstimmte, um genetische Modifikatoren zu finden.
• Eine seltene Variante in WDFY3 wurde in einer großen venezolanischen HK-Familie gefunden und kann den Beginn um 6–23 Jahre verzögern.
• Die Variante erhöht den Spiegel des WDFY3-Proteins ALFY, das den Zellen hilft, falsch gefalteten Protein-„Müll“ zu beseitigen.
• In Mäusen, die die HK modellieren, reduzierte die Erhöhung von ALFY den Neuronenverlust und die toxische Proteinansammlung, selbst ohne die schützende genetische Variante.
• Die Erhöhung von ALFY schützte auch Neuronen in Mausmodellen von Parkinson und Alzheimer, was auf einen gemeinsamen Schutzmechanismus hindeutet.
• Es gibt noch keine ALFY-steigernden Medikamente, aber die gezielte Beeinflussung dieses Reinigungssystems könnte zu einer vielversprechenden Behandlungsstrategie für die HK und andere Hirnerkrankungen werden.

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Original-Forschungsartikel, „Eine seltene genetische Variante verleiht Resistenz gegen Neurodegeneration bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen durch die Verstärkung der selektiven Autophagie“ (Open Access).