Energie aus dem Gleichgewicht: Wie die Huntington-Krankheit das Kraftwerk der Zelle beeinflusst

In einer aktuellen Studie wurden aus Stammzellen gezüchtete Miniatur-3D-Gehirnmodelle verwendet, um zu erforschen, wie sich die genetische Veränderung, die die Huntington-Krankheit verursacht, auf die frühe Entwicklung des Gehirns auswirken könnte, bevor Neuronen überhaupt zu Neuronen werden. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Kipppunkt, der die Reifung der Zellen ausgleicht, verschoben sein könnte, und zwar aufgrund von Veränderungen im Energiekraftwerk der Zelle – den Mitochondrien. Sehen wir uns an, was sie herausgefunden haben, die wichtigsten Erkenntnisse und die nächsten Schritte.

Ein ‚Mini-Gehirn‘ in einer Schale züchten

Vielleicht haben Sie schon von „Stammzellen“ gehört – Zellen, die dazu gebracht werden können, sich in fast jeden Zelltyp im Körper zu verwandeln, einschließlich Neuronen. Stammzellen haben die Behandlung von Gehirnerkrankungen wie Huntington revolutioniert. Sie sind ein leistungsfähiges Laborinstrument, denn sie ermöglichen es den Forschern, Fragen in einem kontrollierten System menschlichen Ursprungs zu stellen und zu beantworten, was für das Verständnis der Auswirkungen von Huntington bei Menschen entscheidend ist.

Dieses leistungsfähige System wurde mit der Entdeckung der „induzierten pluripotenten Stammzellen“ (iPSCs) weiterentwickelt. iPSCs werden durch eine Methode erzeugt, bei der Moleküle hinzugefügt werden, um adulte Zellen, wie z.B. Hautzellen, wieder in Stammzellen zu verwandeln. Mit diesem Ansatz bringen neue Arbeiten unser Wissen über die Huntington-Krankheit voran.

Eine Einschränkung bei aus Stammzellen gezüchteten Neuronen ist, dass sie normalerweise auf einer zweidimensionalen Kunststoffoberfläche gezüchtet werden. Das ist nicht sehr repräsentativ für das menschliche Gehirn! Um diese Herausforderung zu überwinden, haben Forscher eine Methode entwickelt, um iPSCs in 3D zu züchten und so „Mini-Gehirne“ zu erzeugen, die bestimmten Gehirnregionen ähneln.

Wichtig ist, dass sie, obwohl sie als Mini-Gehirne bezeichnet werden, weder ein Bewusstsein entwickeln noch zu einem vollständigen menschlichen Gehirn heranwachsen können. Wissenschaftler arbeiten gerne mit ihnen, weil sie nachweislich wichtige Aspekte der menschlichen Gehirnentwicklung nachbilden und besonders nützlich sind, um entwicklungsbedingte frühe biologische Veränderungen zu untersuchen.

Das HTT-Gen – wichtig für die Gehirnentwicklung

Bei der Untersuchung der Gehirnentwicklung haben Forscher schon vor langer Zeit entdeckt, dass das Huntingtin-Gen, Htt, eine wichtige Rolle spielt – Mäuse, denen das Htt-Gen fehlt, überleben als Embryos nicht. Mithilfe von genetischen Experimenten fanden die Wissenschaftler heraus, dass dies auf Veränderungen in der Gehirnentwicklung zurückzuführen ist. Mäuse, bei denen der Htt-Spiegel nur im Gehirn spezifisch gesenkt wurde, entwickelten keine gesunden Gehirne.

In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde versucht zu klären, wie die Entwicklung des Gehirns durch die Huntington-Krankheit in Zellen menschlichen Ursprungs unter Verwendung von Mini-Hirnen verändert wird. Sie verwendeten iPSCs mit 70 CAG-Wiederholungen, was in der Regel zum Auftreten der juvenilen Form von Huntington führt. Dies ist wichtig, weil Menschen mit dieser Frühform im Vergleich zur Erkrankung im Erwachsenenalter einzigartige Symptome zeigen. Diese Symptome werden mit Störungen in Verbindung gebracht, bei denen die frühe Gehirnentwicklung betroffen ist, wie z.B. Krampfanfälle.

Genetische Veränderungen in Huntington-Mini-Hirnen

Als die Forscher Minigehirne mit und ohne mutierte Hutington-Gen züchteten, stellten sie fest, dass diejenigen mit der Mutation kleiner waren. Als sie dies näher untersuchten, stellte sich heraus, dass dies auf Defekte zurückzuführen war, bevor die Neuronen selbst vollständig ausgebildet waren. Konkret wurden diese Veränderungen in „neuralen Vorläuferzellen“ gefunden – Vorläuferzellen, die sich zu Nervenzellen entwickeln.

Ähnliche Störungen der neuralen Vorläuferzellen wurden bei menschlichen Föten mit einer CAG-Expansion festgestellt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die durch das mutierte Huntington-Gen verursachten Veränderungen eine Rolle bei der frühen Entwicklung des Gehirns zu spielen scheinen, bevor die Neuronen tatsächlich gebildet werden.

Die Forscher gingen noch einen Schritt weiter und versuchten zu verstehen, was diese Störung verursacht. Die Studie untersuchte unterschiedliche Gensignaturen zwischen iPSCs, neuralen Vorläuferzellen und Minihirnen in zwei verschiedenen „Altersstufen“, mit und ohne das mutierte Gen. Sie fanden heraus, dass sich die Werte von 47 Genen in allen Proben verändert hatten. Das Gen, das in allen Proben mit mutiertem Huntington-Gen am stärksten herabgesetzt war, war CHCHD2, was für ‚coiled-coil-helix-coiled-coil-helix domain containing 2‘ steht – was für ein Name! Sie können verstehen, warum die Wissenschaftler CHCHD2 bevorzugen .

In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde unter Verwendung von Mini-Hirnen versucht zu klären, wie die Entwicklung des Gehirns durch die Huntington-Krankheit in Zellen menschlichen Ursprungs verändert wird.

Das Kraftwerk der Zelle – HTT verändert, wie die Zellen Energie nutzen

CHCHD2 spielt eine entscheidende Rolle für die Gesundheit der Mitochondrien, dem Kraftwerk der Zelle. Mitochondrien erzeugen den Großteil der Energie, die eine Zelle zum Funktionieren benötigt. Da Mitochondrien so wichtig für die Zelle sind, werden sie häufig einer strengen „Qualitätskontrolle“ unterzogen, bei der beschädigte Mitochondrien in der Zelle abgebaut werden. Mitochondrien können unter vielen verschiedenen Umständen beschädigt oder „gestresst“ werden, zum Beispiel wenn eine Zelle viel Energie benötigt, krank wird oder Giftstoffen ausgesetzt ist.

CHCHD2 ist daran beteiligt, wie Mitochondrien auf Stress reagieren. In den neuralen Vorläuferzellen und den Mini-Gehirnen der Huntington-Krankheit wurden auch andere Gene, die an der Stressreaktion der Mitochondrien beteiligt sind, in unerwartetem Ausmaß gefunden. Im Wesentlichen schien das Forscherteam eine Stressreaktion im Zusammenhang mit den Mitochondrien zu identifizieren, die durch die Huntington-Krankheit verursacht wird und bereits in sehr frühen Entwicklungsstadien vorhanden ist. Letztlich könnte dies für die Zellen schädlich sein und die Entwicklung des Gehirns beeinflussen.

Mitochondrien bilden komplexe Netzwerke innerhalb der Zelle und sind ebenfalls sehr aktiv. Sie können sich teilen, um bei Stress mehr Mitochondrien zu erzeugen, oder sie können fusionieren, um die Energieproduktion zu optimieren. Um diese Netzwerke zu untersuchen, nutzten die Forscher Mikroskope, um die Form der Mitochondrien zu betrachten.

Sie fanden heraus, dass die Form der Mitochondrien in den HD-Minihirnen unterschiedlich war – einige Mitochondrien waren stärker fragmentiert, während andere sehr große Strukturen bildeten. Mitochondrien können zwar auch in einer gesunden Zelle ihre Form verändern, dies kann aber auch ein weiterer Indikator dafür sein, dass diese Zellen geschädigt oder gestresst sind. In älteren Minihirnen wurden diese Formveränderungen schlimmer, was darauf hindeutet, dass Defekte in den Mitochondrien mit der Zeit zunehmen und dass das Qualitätskontrollsystem, das die Mitochondrien in Schach hält, durch die Huntington-Krankheit beeinträchtigt sein könnte.

Zellen mit Huntington brauchen mehr Energie

Eine wichtige Schlussfolgerung ist, dass die Veränderung der Mitochondriennetzwerke und der Form einen Einfluss darauf haben könnte, wie die Mitochondrien Energie für die Zelle erzeugen. Um dies besser zu verstehen, untersuchten die Forscher, wie die neuralen Vorläuferzellen die Energie nutzen. In Zellen mit der CAG-Expansion wurde unter „Ruhebedingungen“ mehr Energie verbraucht. Das bedeutet, dass die Mitochondrien mehr Energie für die Zelle bereitstellen müssen. Huntington-Mitochondrien zeigten auch Veränderungen in der Art und Weise, wie sie Energie für die Zelle produzieren.

Das Team untersuchte dann, ob diese Defekte spezifisch für die weniger reifen Vorläuferzellen sind oder ob sie auch in den Neuronen vorhanden sind. Interessanterweise fanden sie heraus, dass Mitochondrien in Neuronen mit mutiertem Huntington-Gen weniger Energie für die Zelle erzeugen, aber selbst mehr Energie verbrauchen.

Und all diese Wirkungen scheinen von CHCHD2 abzuhängen, denn als die Wissenschaftler dessen Spiegel in den Mini-Hirnen erhöhten, wurden die Veränderungen in Form und Funktion der Mitochondrien rückgängig gemacht. Dies deutet darauf hin, dass CHCHD2 ein potenzielles therapeutisches Mittel für die Verbesserung der Mitochondrienleistung sein könnte, wenn diese Ergebnisse auch in anderen Huntington-Modellen beobachtet werden.

Im Wesentlichen schien das Forscherteam eine Stressreaktion im Zusammenhang mit den Mitochondrien zu identifizieren, die durch die Huntington-Krankheit verursacht wird und bereits in sehr frühen Entwicklungsstadien auftritt. Letztlich könnte dies für die Zellen schädlich sein und die Entwicklung des Gehirns beeinflussen.

Denkanstöße und nächste Schritte

Insgesamt deuten die Ergebnisse der Studie darauf hin, dass ein mutiertes Huntington-Gen die Mitochondrien stresst, ineffiziente Reparaturen verursacht und die Art und Weise verändert, wie sie Energie für die Zellen produzieren, sogar in der frühen Gehirnentwicklung.

Ein wichtiger Vorbehalt bei dieser Arbeit ist, dass die meisten Ergebnisse von Zellen stammen, bei denen beide Kopien des Htt-Gens die CAG-Expansion aufweisen. Dies ist bei Menschen mit Huntington sehr selten, und es muss in Zukunft geprüft werden, ob die Ergebnisse auch bei Modellen mit nur einer Kopie des Htt-Gens zutreffen.

Einer der Gründe, warum diese Arbeit wichtig ist, liegt darin, dass die Gesundheit und Funktion der Mitochondrien in den neuronalen Vorläuferzellen dazu beiträgt, das Entwicklungstempo zu regulieren – und das Gleichgewicht zwischen den Zellen, die Vorläufer bleiben, und den Zellen, die zu Neuronen heranreifen, zu steuern. Zellen, die sich darauf festlegen, Vorläuferzellen zu bleiben oder zu Neuronen zu werden, können in der Zukunft empfindlicher auf zellulären Stress reagieren, was zu ihrem Absterben bei Huntington beiträgt.

Dies könnte darauf hindeuten, dass die Ergebnisse dieser Studie dazu beitragen könnten, den Kipppunkt der durch die Huntington-Krankheit verursachten Entwicklungsveränderungen im Gehirn zu definieren. Es ist zwar noch weitere Arbeit nötig, um zu sehen, wie diese Ergebnisse über die in einer Schale gezüchteten Zellen hinausgehen, aber diese Studie zeigt, dass Mitochondrien und die Energieproduktion ein frühes therapeutisches Ziel sein könnten, das man in Betracht ziehen sollte.

In Kürze – Was Sie wirklich wissen müssen

• Wissenschaftler haben 3D-Mini-Gehirne aus Stammzellen verwendet, um Veränderungen in der frühen Gehirnentwicklung bei Huntington zu modellieren.
• Huntington-Minihirne waren kleiner und wiesen Defekte auf , bevor die Neuronen vollständig ausgebildet waren.
• Es wurden Veränderungen bei neuralen Vorläuferzellen, den frühen Baumeistern des Gehirns, festgestellt.
• Ein wichtiges energiebezogenes Gen, CHCHD2, war in den Huntington-Modellen reduziert, was die Mitochondrien (das Kraftwerk der Zelle!) beeinträchtigt.
• Huntington-Zellen verbrauchten im Ruhezustand mehr Energie und hatten seltsam geformte, gestresste Mitochondrien.
• Die Verstärkung von CHCHD2 kehrte die Probleme um und deutet auf eine mögliche neue Behandlungsmethode hin.

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Original-Forschungsartikel (auf Englisch): „Mutantes Huntingtin beeinträchtigt die Neuroentwicklung in menschlichen Hirnorganoiden durch CHCHD2-vermitteltes neurometabolisches Versagen“ (freier Zugriff)