KINECT-HD-Studie zeigt, dass Valbenazin unwillkürliche Bewegungen bei der Huntington-Krankheit verbessert

Chorea – ungewollte, zappelige oder ruckartige Bewegungen – ist eines der auffälligsten Merkmale der Huntington-Krankheit (HD). Es gibt bereits Medikamente zur Behandlung von Chorea, die speziell für die Anwendung bei HD zugelassen sind, sowie sogenannte Off-Label-Behandlungsoptionen. Aber alle bestehenden Behandlungen haben potenzielle Nachteile, daher könnten neue Medikamente zur Reduzierung von Chorea sehr wertvoll sein – insbesondere, wenn sie durch gute klinische Studienergebnisse untermauert werden. Jetzt hat Neurocrine Biosciences positive Topline-Ergebnisse aus ihrer KINECT-HD-Studie mit Valbenazin bekannt gegeben. Die Studie zeigte, dass Valbenazin Chorea bei HD im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten signifikant reduzierte.

Chorea und Huntington-Krankheit

Die überwiegende Mehrheit der Menschen mit HD entwickelt im Laufe ihrer Erkrankung irgendwann Chorea. Der Begriff kommt von dem griechischen Wort für Tanz und spiegelt die zappeligen, ruckartigen oder tanzähnlichen Bewegungen wider. Während viele Patienten sich der Bewegungen entweder nicht bewusst sind oder sich nicht sonderlich daran stören, können sie für andere peinlich oder behindernd sein.

Es gibt bereits einige medizinische Optionen zur Reduzierung von Chorea bei HD. Alle verfügbaren Optionen wirken, indem sie das Verhalten des Neurotransmitters Dopamin verändern, der für Bewegung und Verhalten wichtig ist.

Die etablierteste medikamentöse Behandlung ist Tetrabenazin (Markenname Xenazin), das in den 1950er Jahren als Medikament für psychiatrische Erkrankungen wie Schizophrenie entwickelt und in den 1980er Jahren zur Behandlung von unwillkürlichen Bewegungen zugelassen wurde. In den USA wurde Tetrabenazin erst 2008 zum ersten von der FDA zugelassenen Medikament zur Behandlung von Chorea bei Menschen mit HD. Tetrabenazin ist heute weit verbreitet, hat aber den Nachteil, dass es Niedergeschlagenheit oder Depressionen verschlimmern kann, was für viele Menschen mit HD ein großes Problem darstellt.

Neben Tetrabenazin haben Kliniker, die HD behandeln, lange Zeit verwandte ‚Antipsychotika‘ eingesetzt, um zu versuchen, Chorea bei HD zu reduzieren. Dazu gehören Medikamente wie Olanzapin, Risperidon, Sulpirid und Quetiapin. In dieser Situation nutzen Ärzte im Wesentlichen einen Nebeneffekt dieser Medikamente aus: Es ist bekannt, dass sie die Muskeln der Menschen versteifen, und das kann helfen, die Chorea zu unterdrücken.

Die Verwendung dieser Medikamentenfamilie kann auch helfen, andere wichtige Aspekte der HD zu behandeln, insbesondere die Neigung zu Reizbarkeit oder Aggression. Sie können jedoch auch Schläfrigkeit, Probleme mit dem Blutzucker oder Cholesterin und andere potenzielle Nebenwirkungen verursachen. Sie werden auch ‚off-licence‘ verwendet, was bedeutet, dass es sich um zugelassene Medikamente handelt, die aber nicht speziell zur Behandlung von HD in ordnungsgemäßen klinischen Studien getestet wurden.

Eines der neueren Medikamente in dieser Familie ist Deutetrabenazin (Austedo), das Tetrabenazin sehr ähnlich ist, aber vom Körper langsamer abgebaut wird. Deutetrabenazin wurde 2017 nach einer erfolgreichen klinischen Studie von der FDA zugelassen, ist aber in keinem anderen Land zugelassen.

Valbenazin und die KINECT-HD-Studie

Valbenazin (Ingrezza) ist ein chemischer Verwandter von Tetrabenazin und wirkt durch einen ähnlichen Mechanismus, wurde aber entwickelt, um länger zu wirken und weniger Nebenwirkungen zu haben. Valbenazin wird typischerweise einmal täglich eingenommen, im Gegensatz zu Tetrabenazin (typischerweise dreimal täglich) und Deutetrabenazin (zweimal täglich).

Um zu testen, ob Valbenazin bei Chorea bei HD wirksam ist, initiierte Neurocrine Biosciences Ende 2019 in Partnerschaft mit der Huntington Study Group die KINECT-HD-Studie. Die Studie war eine Phase-3-Studie – die Art von großer Studie, bei der die FDA voraussichtlich das Medikament für die Anwendung bei Patienten zulassen wird, wenn es die vordefinierten Erfolgskriterien erfüllt.

KINECT-HD verwendete ein randomisiertes, doppelblindes Design, was bedeutet, dass die Patienten nach dem Zufallsprinzip entweder mit Valbenazin oder mit Placebo-Pillen ohne Wirkstoff behandelt wurden; und weder die Patienten noch das Studienteam wussten, welche Behandlung durchgeführt wurde. 128 Patienten wurden eingeschrieben und jeweils 12 Wochen lang behandelt.

Der Erfolg würde danach beurteilt, ob Patienten, die mit Valbenazin behandelt wurden, eine größere Verbesserung der Chorea erfuhren als Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Dies wurde anhand einer gekürzten Version der Unified Huntington’s Disease Rating Scale beurteilt, einer standardisierten neurologischen Untersuchung, die in der HD weit verbreitet ist. Diese Chorea-Beurteilung wurde als eine Zahl ausgedrückt, die als Total Maximal Chorea Score (TMC) bezeichnet wird.

Wie Sie vielleicht erwarten, untersuchte die Studie auch eine breite Palette anderer Messungen wie Sicherheitsbewertungen, Veränderungen der Stimmung und Gesamtbewertungen des Schweregrads der HD-Symptome. Sie können sich das Studiendesign und die offiziellen Updates unter clinicaltrials.gov ansehen.

Die Ergebnisse

In einer Pressemitteilung vom 7. Dezember 2021 gab Neurocrine bekannt, dass die endgültigen Studienergebnisse positiv waren. Patienten, die zu Beginn der Studie der Valbenazin-Behandlung zugewiesen wurden, hatten am Ende Chorea-Werte, die 3,2 Einheiten niedriger waren als bei Patienten, die Placebo erhielten. Dieser Unterschied war ’statistisch signifikant‘, was bedeutet, dass es sehr unwahrscheinlich war, dass er zufällig zustande gekommen war.

Neurocrine hat noch nicht viele weitere Details bekannt gegeben, aber die bisher veröffentlichten Informationen deuten darauf hin, dass es auch bei einigen der anderen Ergebnismessungen Verbesserungen gab, einschließlich der Werte, die beurteilen, ob die Person mit HD und ihre Betreuer das Gefühl haben, dass es ihnen insgesamt besser geht. Es wurde auch festgestellt, dass es keine größeren unerwarteten Sicherheitsprobleme oder eine Verschlechterung von Selbstmordgedanken oder -verhalten mit Valbenazin gab.

Was wir nicht wissen

In einem Jahr, das insgesamt eine Herausforderung war, mit mehr als seinem fairen Anteil an unerwünschten Nachrichten für klinische HD-Studien, ist es eindeutig großartig, dass das Ergebnis der klinischen KINECT-HD-Studie positiv war. Der Detaillierungsgrad, den wir bisher gesehen haben, ist recht minimal, was für eine erste Ankündigung normal ist.

Eine Sache, die schön zu sehen wäre, ist ein bisschen mehr Detail in dieser 3,2-Punkte-Chorea-Verbesserung. Die betreffende Chorea-Skala hat einen Maximalwert von 28 (die schlimmste mögliche Chorea), und es macht einen großen Unterschied, wie schlimm die Chorea der Patienten zu Beginn war. Wenn der durchschnittliche Chorea-Wert zu Beginn 15 betrug, wäre eine Verbesserung um 3 Punkte 20 %. Aber wenn der Ausgangswert 6 war, stellt eine Abnahme um 3 Punkte eine Verbesserung von 50 % dar. Diese Information macht also einen großen Unterschied für die Art und Weise, wie wir die günstige Veränderung interpretieren.

Da bereits mehrere Medikamente zur Behandlung von Chorea bei der Huntington-Krankheit verfügbar sind, wird ein wichtiger nächster Schritt für Wissenschaftler, Kliniker und Patienten darin bestehen, herauszufinden, wie Valbenazin im Vergleich zu den anderen Optionen abschneidet. Es ist ein gutes Zeichen, dass Valbenazin nur einmal täglich eingenommen wird, anstatt in mehreren Dosen wie die anderen von der FDA zugelassenen Medikamente. KINECT-HD kann uns nur sagen, wie Valbenazin im Vergleich zu Placebo (d. h. keiner Chorea-Behandlung) abschneidet – nicht, wie es im Vergleich zu den anderen Medikamenten auf dem Markt in Bezug auf Nebenwirkungen und Wirksamkeit abschneidet. Das kann ohne Studien, in denen die Behandlungen direkt miteinander verglichen werden, schwierig oder unmöglich zu beurteilen sein.

Was kommt als Nächstes

Neurocrine plant, die vollständigen Ergebnisse der Studie auf wissenschaftlichen Konferenzen im Jahr 2022 zu präsentieren, und wir können erwarten, dass sie auch in einer von Experten begutachteten wissenschaftlichen Fachzeitschrift veröffentlicht werden. Das Unternehmen beabsichtigt auch, einen Zulassungsantrag bei der FDA einzureichen. Wir haben noch nichts von Plänen außerhalb Nordamerikas gehört.

Parallel dazu hat Neurocrine die KINECT-HD2-Studie initiiert, die hauptsächlich darauf abzielt, den Teilnehmern der vorherigen Studie zu ermöglichen, Valbenazin weiterhin auf offener Basis einzunehmen. KINECT-HD2 steht auch einigen Patienten offen, die nicht an der vorherigen Studie teilgenommen haben; weitere Informationen sind auf der HSG-Website verfügbar.

Es stehen also arbeitsreiche Monate für Neurocrine und die Studienzentren bevor, und wir freuen uns darauf, die vollständigen Ergebnisse der Studie und die Aktualisierungen der Zulassung zu gegebener Zeit zu hören. In der Zwischenzeit wollen wir einige gute Nachrichten am Ende des Jahres 2021 feiern und den Studienteams und insbesondere den Patienten und Familien, die die Extrameile gegangen sind, um diese Studie in einem so herausfordernden Jahr erfolgreich abzuschließen, unseren Hut ziehen.

Mehr erfahren

• Pressemitteilung zu den Topline-Ergebnissen der klinischen KINECT-HD-Studie