Teamwork: Veränderungen in der Gehirnentwicklung führen dazu, dass einige Hirnregionen möglicherweise nachlassen

Die Auswirkungen der HD-Genexpansion auf die Gehirnentwicklung sind ein heißes Thema in der HD-Forschung. Ein Forscherteam unter der Leitung von Dr. Sandrine Humbert am Grenoble Institut Neurosciences untersuchte menschliches fötales Gewebe, um zu zeigen, dass das mutierte HD-Gen sehr frühe Veränderungen in den Mustern der frühen Gehirnentwicklung verursacht. Aber welche Art von Einfluss haben diese Veränderungen in der Entwicklung tatsächlich? Menschen, die mit dem mutierten HD-Gen geboren werden, überleben und gedeihen offensichtlich viele Jahre und sogar Jahrzehnte, bevor sich Symptome im Gehirn entwickeln. Obwohl diese Ergebnisse nicht darauf hindeuten, dass Entwicklungsveränderungen unmittelbare Auswirkungen haben, rechtfertigen sie eine sorgfältige Interpretation.

Ein bisschen von diesem, ein bisschen von jenem

Bevor wir anfangen – eine kurze Auffrischung von Bio 101 könnte hilfreich sein, um etwas von dem Jargon zu klären, den wir häufig verwenden. Wir sprechen über die Huntington-Krankheit, verwenden aber oft das Wort Huntingtin. HD bezieht sich auf die Krankheit selbst, und Huntingtin bezieht sich auf das Gen und/oder Protein, das die Krankheit verursacht. Wissenschaftler halten sich für clever und haben dem Gen-/Proteinnamen eine kleine Wendung gegeben, nur um kreativ zu sein. Seien Sie einfach dankbar, dass sie nicht wirklich kreativ geworden sind und es etwas Abwegiges wie Sonic Hedgehog, 18 Wheeler oder Tinman genannt haben (echte Genamen, versprochen).

Und obwohl sich das Wort „Huntingtin“ sowohl auf ein Gen als auch auf ein Protein bezieht, sind diese tatsächlich sehr unterschiedlich. Sie können sich ein Gen als ein Rezept vorstellen – es liefert die schriftlichen Anweisungen, was zu machen ist. Und das Protein ist das Produkt – Sie können es sich wie das Produkt eines Rezepts vorstellen, wie einen Kuchen. Das Huntingtin-Gen ist also das Rezept für das Huntingtin-Protein, das das Produkt ist.

Obwohl das Huntingtin-Gen bereits 1993 entdeckt wurde, gibt es immer noch viel, was wir über die Funktion dieses Proteins nicht wissen. Ein Grund dafür ist, dass Forscher herausgefunden haben, dass Huntingtin tatsächlich viele Funktionen hat – ein bisschen von diesem und ein bisschen von jenem in Zellen im ganzen Körper und während unserer gesamten Lebensspanne. Und während einige dieser Funktionen allmählich klar werden, gibt es noch viel zu lernen.

Eine der neuerdings vorgeschlagenen Rollen für das Huntingtin-Protein beinhaltet einen Beitrag zur Entwicklung des Gehirns. Denken Sie daran – Menschen, die die HD-Mutation erben, haben die genetische Veränderung, die die Krankheit verursacht, von einer Zeit an, bevor sie überhaupt geboren wurden. Aber bei den meisten HD-Patienten treten die Symptome erst nach Jahrzehnten auf. Eines der Ziele der HD-Forscher ist es, die allerersten Veränderungen zu verstehen, die durch die HD-Mutation verursacht werden, um zu versuchen, diese Veränderungen und die spätere Funktionsstörung, die zu HD-Symptomen führt, zu kartieren.

Um sehr frühe Veränderungen in der Entwicklung zu untersuchen, haben Wissenschaftler Maus- und Zellmodelle verwendet, um Funktionen für das Huntingtin-Protein zu identifizieren. Zunehmende Beweise deuten darauf hin, dass es subtile Veränderungen in der Gehirnentwicklung in Zellen und Mäusen gibt, die das mutierte HD-Gen exprimieren. Wir haben kürzlich über entwicklungsbedingte Veränderungen geschrieben, die in einem Mini-Gehirn, einem 3D-Zellmodell von HD, beschrieben wurden, über das Sie hier lesen können.

Aber, wie Sie alle wissen, sind Mäuse keine Menschen und Modelle, die Zellen in einer Schale betrachten, können uns nicht die ganze Geschichte erzählen, was HD in Menschen anrichtet. Wie wir oft sagen, bekommen nur Menschen die Huntington-Krankheit. Und der Grund, warum Forscher HD untersuchen, ist, eine Behandlung für Menschen mit HD zu finden. Die besten Proben, um diesen Prozess zu untersuchen, stammen also von Menschen.

Der richtige Ort zur richtigen Zeit – ist das entscheidend?

Um festzustellen, ob HD zelluläre Veränderungen während sehr früher Stadien der menschlichen Gehirnentwicklung verursacht, untersuchten Forscher unter der Leitung von Dr. Humbert das sich entwickelnde Gehirn in menschlichen Föten, die sich in der 13. Schwangerschaftswoche befanden. Dies liefert Forschern Informationen darüber, was zu einem ganz bestimmten Zeitpunkt während der frühen Entwicklung geschieht – wie ein Foto eines bestimmten Moments.

Sie untersuchten speziell den sich entwickelnden Kortex – den faltigen äußeren Teil des Gehirns, der viele unserer anspruchsvollen Verhaltensweisen ausführt. Im menschlichen fötalen Gewebe, das die HD-Mutation trägt, war die Geschwindigkeit, mit der sich Zellen teilten, langsamer und ihre Lage im Gehirn war verändert. Dies wurde auch in einem Mausmodell beobachtet, was darauf hindeutet, dass diese Effekte definitiv mit der HD-Mutation zusammenhängen.

Wenn eine Zelle zu einem Neuron heranreift, bewegt sie sich physisch im Gehirn. Zu diesem Zeitpunkt in der Entwicklung sind einige Zellen nicht am richtigen Ort zur richtigen Zeit, was das Gleichgewicht im sich entwickelnden Gehirn stört.

Die Kernaussage ist, dass diese Studie gezeigt hat, dass Zellen in einem bestimmten Bereich des Gehirns zu einem bestimmten Zeitpunkt Unterschiede in der Entwicklung aufgrund der Mutation aufwiesen, die HD verursacht. Es ist jedoch wichtig zu wissen, dass die Herstellung von Gehirnzellen als Erwachsener ein ganz anderer Prozess ist als wenn Gehirnzellen zum ersten Mal während der Entwicklung hergestellt werden. Während diese Studie untersucht, wie sich die HD-Mutation auf die Entwicklung von Gehirnzellen auswirkt, untersucht sie nicht die Veränderungen bei der Bildung von Gehirnzellen im Erwachsenenalter oder warum neue Zellen diese nicht ersetzen. Das sind Fragen für eine andere Studie.

Aber viele andere Studien an Mäusen haben uns gezeigt, dass sich selbst mit der Mutation, die HD verursacht, letztendlich ein voll funktionsfähiges Gehirn entwickelt. Und wir wissen mit Sicherheit, dass dies bei Menschen der Fall ist.

Zusammenarbeiten

Wie kann ein Gehirn also eine veränderte Entwicklung und normal funktionieren? Andere Bereiche des Gehirns helfen aus! Es ist, als ob man ein Gruppenprojekt machen muss, aber ein Teammitglied ist ein Faulenzer – der Rest des Teams leistet ein bisschen mehr, um die Arbeit zu erledigen.

Tatsächlich haben wir gesehen, dass dies in anderen Studien von Menschen der Fall ist. Eine aktuelle Studie – die ChANGE-HD-Studie – verwendete MRT, um die Größe verschiedener Hirnareale bei Kindern (im Alter von 6 bis 18 Jahren) zu untersuchen, die die HD-Mutation geerbt haben, aber noch viele Jahre vom Auftreten der Symptome entfernt sind. Mit Zustimmung ihrer Eltern nahmen diese Kinder an dieser Studie teil, die darauf abzielte, die frühesten erkennbaren Veränderungen bei Menschen zu verstehen, die die HD-Mutation tragen.

Im Vergleich zu Kindern, die die HD-Mutation nicht erben, haben Kinder, die sie erben, zunächst ein etwas größeres Striatum (ein Bereich des Gehirns, der schließlich einen starken Zellverlust aufgrund von HD erfährt), das mit dem Alter an Größe abnahm. Aber die Kinder, die die HD-Mutation geerbt hatten, hatten auch mehr Verbindungen zwischen anderen Bereichen ihres Gehirns und derselben Hirnregion.

Dies deutet darauf hin, dass die Kinder, die die HD-Mutation erben, eine schnellere Entwicklung in bestimmten Hirnarealen haben, die früh von HD betroffen sind, und dass dieselbe Hirnregion schließlich mit der Zeit schrumpft. Aber andere Bereiche des Gehirns scheinen sich zu bemühen, diese veränderte Entwicklungszeitlinie auszugleichen. Die anderen Bereiche des Gehirns fangen also die Defizite des Hirnareals auf, das seine eigene Last nicht trägt.

Struktur bestimmt nicht sofort die Funktion

Unterschätzen Sie niemals ein Team, das gut zusammenarbeitet. Auch wenn jedes Mitglied seine Funktion möglicherweise nicht genau so ausführt, wie es ihm zugewiesen wurde, gewöhnen sie sich an die Zusammenarbeit. Und es kann sehr lange dauern, bis Risse in ihrer Arbeitsweise auftreten.

Wir haben kürzlich von der HD Young Adult Study (HD-YAS) erfahren, dass selbst 24 Jahre nach dem vorhergesagten Beginn der Symptome bei Menschen, die die HD-Mutation tragen, kein Rückgang des Denkens oder der Stimmung festgestellt wurde. (Sie können mehr über die HD-YAS-Studie hier lesen.) Obwohl HD subtile Veränderungen in der Gehirnentwicklung verursachen kann, die anscheinend von vor der Geburt vorhanden sind, zeigen uns andere Studien, dass Veränderungen in der Entwicklung keine Symptome zu verursachen scheinen, die wir messen können. Es ist also wahrscheinlich, dass das Gehirn diese frühen Veränderungen ausgleichen kann.

Mit dieser neuen Studie haben wir mehr Beweise dafür, dass Huntingtin an der Gehirnentwicklung beteiligt ist, was die wachsende Liste der Funktionen dieses Proteins erweitert. Das genaue Verständnis, wie Huntingtin an diesem Prozess beteiligt ist, wird dazu beitragen, Dinge über die menschliche Entwicklung insgesamt aufzudecken. Und es gibt uns einen Einblick in einige wirklich coole entwicklungsbezogene Wissenschaft!

Die Ergebnisse dieser neuen Studie werfen auch die Frage auf – was genau sind die Mechanismen, die kompensieren, um HD-Gehirne so lange gesund zu halten? Und können wir sie identifizieren, um diesen Prozess als therapeutische Strategie zu erweitern? Wir haben noch viel über diesen Bereich der HD-Forschung zu lernen, aber zukünftige Studien werden wahrscheinlich folgen.

Mehr erfahren

• Originalartikel, „Huntington-Krankheit verändert die menschliche Neuroentwicklung“ (Open Access)