Wichtige Angriffspunkte für Medikamente durch neue Genstudie zu HD ermittelt

Es ist ein großes Rätsel, warum verschiedene Menschen mit derselben HD-Mutation manchmal in sehr unterschiedlichem Alter Symptome entwickeln. Im vergangenen Jahr lieferte uns eine riesige genetische Analyse einige interessante Hinweise, und jetzt konzentrieren sich die Forscher auf die vielversprechendsten Ergebnisse. Eine aktuelle Studie zeigt, dass winzige Veränderungen in Genen, die beschädigte DNA reparieren, einen großen Einfluss auf das Alter des Beginns von HD und verwandten Krankheiten haben können.

Die Gründe für unterschiedliche Zeitpunkte des Symptombeginns erforschen

Die Huntington-Krankheit ist eine Erbkrankheit, so dass eine Person, deren Elternteil oder Großelternteil die Krankheit hat, das Risiko hat, eines Tages Symptome zu entwickeln. Selbst diejenigen, die durch Gentests erfahren, dass sie positiv für das HD-Gen sind, stehen vor einem großen und entmutigenden Unbekannten: Wann werden sich die ersten Symptome entwickeln?

Die Ursache von HD ist ein winziges genetisches Stottern, ein wiederholter Abschnitt von CAG-Buchstaben im DNA-Code, der zu lang ist, um richtig zu funktionieren. Die Länge dieses sich wiederholenden Segments gibt uns einen Hinweis darauf, wann die Symptome beginnen könnten – im Durchschnitt führen längere Mutationen zu einem früheren Erkrankungsalter. Aber das ist noch lange nicht die ganze Geschichte, sonst könnten Ärzte genau vorhersagen, wann HD zuschlägt. Oftmals können Menschen mit der gleichen Mutationslänge, selbst solche, die eng miteinander verwandt sind, sich im Auftreten der Symptome um Monate, Jahre oder sogar Jahrzehnte unterscheiden.

Um dieses Phänomen zu verstehen, suchen HD-Forscher nach neuen genetischen Hinweisen, in der Hoffnung, weitere Behandlungsziele aufzudecken, die die Entwicklung von Symptomen verzögern könnten. Durch die Analyse großer Populationen von freiwilligen Patienten und Familien mit der HD-Mutation haben Wissenschaftler Unterschiede in anderen Genen entdeckt, die das Alter des Beginns von HD beeinflussen, die so genannten genetischen Modifikatoren.

Wir berichteten letztes Jahr über eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS), die viele mögliche Modifikatoren untersuchte und eine ganz neue Richtung der Forschung über genetische Unterschiede eröffnete, die Symptome beschleunigen oder verzögern könnten. Eine neuere Studie konzentrierte sich auf eine Reihe von Genen, die für die Reparatur beschädigter DNA wichtig sind. Sie ergab, dass kleine Veränderungen an der Maschinerie für die Selbstreparatur das Alter des Beginns von HD und verwandten Erbkrankheiten beeinflussen können.

HD ist Teil einer Familie von genetischen Störungen

Der DNA-Code ist die essentielle Menge an Anweisungen, die in einer Zelle gespeichert sind und detailliert beschreiben, wie jedes einzelne Maschinenteil gebaut werden muss, das sie für einen reibungslosen Betrieb benötigt. DNA-Moleküle haben zwei Stränge, die sich wie eine verdrehte Leiter oder „Doppelhelix“ umeinander winden. Jeder Strang hat ein stützendes Rückgrat, das einen Code enthält, der in der Sprache der Nukleinbasen geschrieben ist, die Adenin ‚A‘, Guanin ‚G‘, Cytosin ‚C‘ und Thymin ‚T‘ genannt werden.

Jeweils drei Basen bilden eine Informationseinheit, die die Grundlage für die Erzeugung einer Aminosäure bildet, den Bausteinen von Proteinen. Das Muster C-A-G bildet die Aminosäure Glutamin, die oft mit dem Buchstaben Q bezeichnet wird. Menschen mit HD haben überschüssige CAG-Wiederholungen im HD-Gen und daher zusätzliche Glutamine (Q’s) im Huntingtin-Protein. Aus diesem Grund wird HD manchmal auch als Polyglutamin- oder Poly-Q-Erkrankung bezeichnet.

Tatsächlich ist HD nicht die einzige Polyglutamin-Erkrankung – mehrere andere Erbkrankheiten werden durch CAG-Wiederholungen in verschiedenen Teilen des Genoms verursacht. Zwei Beispiele sind die spinozerebelläre Ataxie (SCA), die mit Schwierigkeiten mit Gleichgewicht und Koordination verbunden ist, und die spinale bulbäre Muskelatrophie (SBMA), die in der Regel Männer betrifft und Muskelschwäche und hormonelle Ungleichgewichte verursacht. Eine Gemeinsamkeit zwischen CAG-Repeat-Erkrankungen ist, dass längere Repeats ein früheres Alter des Symptombeginns verursachen. Und es stellt sich heraus, dass einige der gleichen genetischen Modifikatoren, die zum Zeitpunkt der HD-Symptome beitragen, eine ähnliche Rolle bei anderen Poly-Q-Erkrankungen spielen.

DNA-Reparatur-Gene nach Hinweisen auf den Beginn von Symptomen durchsuchen

Ein gemeinsamer Nenner zwischen Poly-Q-Erkrankungen, der in einer aktuellen klinischen Studie aufgegriffen wurde, ist eine Reihe von Genen, die dazu dienen, beschädigte DNA zu reparieren. Um dies zu untersuchen, stützten sich die Wissenschaftler auf eine große Anzahl von Freiwilligen mit HD und anderen Polyglutamin-Erkrankungen, die bereits Bewegungssymptome hatten. Die Forscher verwendeten die CAG-Repeat-Länge jedes Teilnehmers, um ein „vorhergesagtes“ Alter des Beginns zu berechnen, und verglichen es mit ihrem tatsächlichen Alter des Beginns. Dann analysierten sie winzige Unterschiede in den DNA-Reparaturgenen jeder Person. Sie wollten verstehen, welche winzigen genetischen Veränderungen am wahrscheinlichsten das Alter verändern, in dem Symptome bei HD und anderen CAG-Repeat-Erkrankungen auftreten.

Aber warum haben wir überhaupt Gene, die uns helfen, andere Gene zu reparieren? Und wie hängen sie mit HD zusammen, wenn sie nicht die HD-Mutation beheben?

Erstens ist es wichtig, zwischen DNA-Schäden und DNA-Mutationen zu unterscheiden. Mutationen sind in der Regel angeborene Variationen in der grundlegenden DNA-Sequenz, die sich von der Norm unterscheiden und Krankheiten verursachen können, wie z. B. zusätzliche CAG-Wiederholungen oder ein fehlendes Stück, das zu einem fehlenden Protein führt. DNA-Schäden sind eine physische Veränderung der DNA: häufig ein Bruch in der verdrehten Leiter, die die Basenpaare trägt, oder eine unnötige biologische Substanz, die am Code klebt und ihn unlesbar macht.

Dies geschieht VIEL häufiger, als man vielleicht denkt, da der genetische Code für das Schicksal der Zelle immens wichtig ist – tatsächlich können winzige Schäden an unserer DNA zwischen zehntausend und einer Million Mal pro Tag auftreten. Die Schäden stammen hauptsächlich von reaktivem Sauerstoff, einem Nebenprodukt der normalen Art und Weise, wie unser Körper Energie erzeugt und verbraucht, aber sie können auch durch Umweltfaktoren wie chemische Belastung oder zu viel Sonne verursacht werden.

Wenn der genetische Code unter diesen Arten von physischen Traumata leidet, liefern DNA-Reparatur-Gene die Informationen, die erforderlich sind, um den Schaden zu erkennen und eine eingebaute Crew von Handwerkerproteinen zusammenzustellen, um die Dinge zu reparieren. Die Zelle kann die Maschinerie aussenden, um Brüche zu glätten, unbeabsichtigte Bindungen zu lösen oder unnötige chemische Zusätze zu entfernen. In Zellen, die sich teilen und vermehren, räumen Reparatur-Gene die DNA während einer zeitgesteuerten Pause im Teilungsprozess auf, so dass der Schaden nicht an eine neue Zelle weitergegeben wird.

Alternative genetische „Schreibweise“ beeinflusst das Alter des Beginns

In der letztjährigen genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) deckten HD-Forscher viele verschiedene genetische Modifikatoren auf, die mit einem früheren oder späteren Beginn von Bewegungssymptomen in Verbindung gebracht wurden, darunter DNA-Reparatur-Gene. In der aktuellen Studie konzentrierte sich eine Gruppe von Wissenschaftlern und Klinikern auf die relevantesten dieser Reparatur-Gene und führte eine gezieltere Analyse an 1500 Freiwilligen aus der ganzen Welt durch. In die neue Studie wurden auch Personen mit anderen CAG-Repeat-Erkrankungen aufgenommen, um den Zusammenhang zwischen dem Alter des Symptombeginns und den an der DNA-Reparatur beteiligten Genen zu bestätigen und zu stärken.

Innerhalb jedes untersuchten DNA-Reparatur-Gens konzentrierten sie sich auf winzige Veränderungen an einer einzelnen Nukleinbase (wie ein A anstelle eines G). Diese Ein-Buchstaben-Schreibunterschiede werden als Einzelnukleotid-Polymorphismen oder SNPs (ausgesprochen „Snips“) bezeichnet. SNPs sind sehr häufig: Sie treten in der Größenordnung von Tausenden auf, über das gesamte Genom jeder Person, und sie sind in der Regel unbedeutend für die Genfunktion. Ähnlich verhält es sich, wenn ich das Wort „definitiv“ falsch schreibe, werden Sie meine Bedeutung trotzdem erfassen. Diese alternativen genetischen „Schreibweisen“ treten recht häufig auf, so dass natürlich einzelne HD-Träger leicht unterschiedliche Sequenzen in bestimmten Genen haben, die an der DNA-Reparatur beteiligt sind.

Da viele Menschen den gleichen trivialen DNA-Fehldruck teilen, können wir beginnen zu verstehen, wie er eine Krankheit wie HD beeinflussen kann. Insgesamt zeigten die jüngsten Ergebnisse, dass Einzelbasenveränderungen an DNA-Reparaturgenen das Alter des Symptombeginns bei Teilnehmern mit CAG-Repeat-Erkrankungen sowohl in positiver als auch in negativer Richtung beeinflussten. Die Forscher rückten mehrere häufige SNPs ins Rampenlicht; zum Beispiel befand sich einer in einem DNA-Reparaturprotein, das unsachgemäß gepaarte DNA-Stränge löst. An dieser einen kleinen Stelle bedeutete der Unterschied zwischen einem G und einem C im Durchschnitt einen 1,4 Jahre späteren Beginn der HD-Symptome. Für die gleichen CAG-Repeat-Längen waren einige der SNPs mit einem späteren, andere mit einem früheren Beginn verbunden.

DNA-Reparatur als mögliches Behandlungsziel

Wir verstehen noch nicht die Gründe, warum solch winzige Veränderungen in DNA-Reparaturgenen zu signifikanten Diskrepanzen im Alter des Beginns bei Poly-Q-Erkrankungen führten. Dennoch ist es aufregend, direkte genetische Beweise dafür zu finden, dass eine Verschiebung des Symptombeginns möglich ist.

Eine Erklärung ist, dass unterschiedliche SNPs dazu führen könnten, dass DNA-Reparatur-Gene etwas besser oder etwas schlechter funktionieren. Wenn diese Mechanismen beeinträchtigt sind, kann dies alle möglichen Funktionen beeinträchtigen und manchmal zu sich superteilenden Zellen (der Ursache von Krebs) oder vorzeitigem Zelltod führen. Wenn die DNA-Reparatur wunderbar funktioniert, sind die Zellen vor Schäden geschützt und überleben möglicherweise eher. Gehirnzellen können sich nicht teilen oder regenerieren, so dass im Falle einer Grunderkrankung wie HD DNA-Reparatur-Gene ein wichtiger Abwehrmechanismus sind, um Schäden und Zelltod zu vermeiden.

Klar ist, dass die Selbstreparatur des Genoms bei Polyglutamin-Erkrankungen wichtiger ist, als wir uns vorgestellt haben, und winzige genetische Veränderungen in DNA-Reparaturgenen Menschen für einen früheren oder späteren Beginn von Symptomen prädisponieren können. Durch die Nutzung dieser neuartigen genetischen Informationen werden wir besser gerüstet sein, um an der Entwicklung von Medikamenten zu arbeiten, die schädliche SNPs überwinden oder die DNA-Reparatur ankurbeln könnten, mit dem Ziel, den Beginn der Symptome zu verzögern.

Mehr erfahren

• Originalstudie in den Annals of Neurology (Open Access)