Die Kraft von Viren nutzen, um die Huntington-Krankheit zu behandeln

Neue Therapien für Erkrankungen wie die Huntington-Krankheit sind auf dem Weg, doch die Medikamente in die Gehirnzellen zu bringen, kann eine große Herausforderung sein. Eine Gruppe von Wissenschaftlern hat ein harmloses Virus neu konzipiert und getestet, das eine ‚Gen-Silencing‘-Botschaft effizient im gesamten Gehirn von Mäusen verbreiten kann, viel weiter, als natürlich vorkommende Viren reichen können. Darüber hinaus kann es mit einer einfachen Injektion ins Blut verabreicht werden, was ein großes Potenzial für die Gen-Silencing-Forschung und darüber hinaus bietet.

Fortschrittliche Therapien an Gehirnzellen verabreichen

Die Huntington-Krankheit wird durch einen Fehler im genetischen Code verursacht – einen DNA-Fehldruck, der zur Bildung eines toxischen Proteins, des mutierten Huntingtins, führt. Im Laufe der Zeit ist dieser fehlerhafte Baustein für die Gehirnzellen zerstörerisch.

Eine grundlegende Strategie bei der Suche nach Behandlungen für HD ist es, eine Botschaft an Gehirnzellen zu senden, die ihnen befiehlt, die Produktion des schädlichen Huntingtin-Proteins einzustellen. Dies ist die Grundlage für das HD-Gen-Silencing. Es gibt verschiedene Ansätze für diese Art von Therapie, einschließlich einer laufenden klinischen Studie, die Gegenstand aktueller Buzz-Nachrichten war.

Da jede Zelle den HD-Fehler in ihrem genetischen Bauplan enthält, ist eine große Herausforderung in der Gen-Silencing-Forschung, wie die Medikamente in so viele Gehirnbereiche wie möglich gelangen können, idealerweise ohne invasive Behandlungen wie Gehirnoperationen zu benötigen. Da HD zunehmend als eine Erkrankung des gesamten Gehirns betrachtet wird, hätte die effektivste Therapie eine weitreichende Wirkung, die mutiertes Huntingtin in einem großen Prozentsatz der Nervenzellen eliminiert.

Wir sind begeistert von einem jüngsten technologischen Fortschritt in diesem Bereich, einem modifizierten Virus, das das Potenzial hat, eine HD-bekämpfende Therapie effektiver zu verabreichen, als es bisher möglich war. Es befindet sich in einem frühen Forschungsstadium und ist noch nicht bereit für Tests am Menschen, aber letztendlich könnte es ermöglichen, Gen-Silencing-Medikamente nicht-invasiv zu verabreichen, während sie weiter und effizienter durch das Gehirn gelangen.

Die Kraft von Viren nutzen

Forscher nutzen Viren seit langem, um die Verabreichung von genetischem Material im gesamten Gehirn zu untersuchen. Wir sprechen hier nicht von krankheitserregenden Agenzien wie der Grippe – dies sind natürlich vorkommende, aber harmlose Viren, die Wissenschaftler für Forschungszwecke modifiziert haben. Das Ziel im Bereich der Huntington-Krankheit ist es, die natürliche Fähigkeit der Viren, in Zellen einzudringen, zu nutzen und sie dann mit genetischen Botschaften zu füllen, die das Gehirn daran hindern, mutiertes Huntingtin zu produzieren.

Wichtig ist, dass eine Besonderheit von ‚Gen-Silencing‘-Medikamenten darin besteht, dass sie aus Chemikalien hergestellt werden, die der DNA ähneln. So können sie mit der Maschinerie in Zellen interagieren, die ein genetisches Rezept in ein Protein umwandelt.

Viren sind im Wesentlichen kleine Pakete genetischen Materials – DNA oder eine verwandte Substanz namens RNA – umgeben von einer äußeren Hülle. Die Oberfläche eines Virus ist mit Molekülen beschichtet, die wie Schlüssel wirken, um eine Zelle dazu zu bringen, ihre Türen zu öffnen und das Virus einzulassen. Einmal drinnen, platzt das Virus auf und setzt sein genetisches Material frei. Das ist raffiniert, denn die Zelle behandelt den neuen genetischen Bauplan, als ob er schon immer da sein sollte, und produziert Virusbestandteile neben ihren eigenen Aufgaben.

Im Falle der meisten Viren, wie der Erkältung, kapert diese neue genetische Information die Maschinerie der Zelle und veranlasst sie, Millionen neuer Viren zu erzeugen, bis das Immunsystem den Eindringling bemerkt und sie eliminiert. Für die Hirnforschung können Wissenschaftler jedoch sowohl die Virushülle als auch ihren Inhalt neu gestalten. Sie können das Kapsid mit einem neuen Satz molekularer Schlüssel ausstatten und es dann mit genetischem Material füllen, um eine therapeutische Funktion zu erfüllen – wie das Blockieren des HD-Gens.

Um im Labor mit der Verabreichung von Gen-Silencing-Medikamenten zu experimentieren, haben Forscher historisch eine Art harmloses Virus namens adeno-assoziiertes Virus oder AAV verwendet. Während viele AAVs aus dem Blutkreislauf ins Gehirn gelangen können, sind sie normalerweise nicht besonders gut darin, in Neuronen einzudringen, die für die Gehirnfunktion unerlässlich sind. Stattdessen gelangen sie eher in die ‚Stützzellen‘ des Gehirns. Um neurodegenerative Erkrankungen wie HD zu behandeln, ist es wichtig, die Fracht direkt an Neuronen zu liefern – und zwar an so viele wie möglich.

Ein Virus entwerfen, das in Neuronen gelangt

Kürzlich hat ein Team von Kollaborateuren aus Massachusetts und Alabama AAVs modifiziert und getestet, um zu sehen, ob sie leichter in Neuronen eindringen und sich weit im Gehirn ausbreiten könnten. Miguel Sena-Esteves, ein Wissenschaftler am Gene Therapy Center der UMass Medical School, leitete die Studie. Die Wissenschaftler modifizierten die äußere Oberfläche des AAV genetisch, indem sie zusätzliche Proteinketten hinzufügten und testeten, ob diese neuen ‚Schlüssel‘ dem Virus besser ermöglichen würden, verschiedene Zelltypen im Gehirn zu befallen.

Sie testeten ihre neu entwickelten molekularen Schlüssel, indem sie die Viren Mäusen über eine Vene injizierten. Dies ist ein wichtiger Punkt – das AAV kann durch den Blutkreislauf reisen und ins Gehirn gelangen, ohne dass eine invasive Operation erforderlich ist.

Eindringen – und Huntingtin blockieren

Ein Virus namens AAV-AS war besonders gut darin, in Neuronen einzudringen, besser als alle anderen. Die angebrachten Proteinschlüssel waren hochwirksam beim Öffnen molekularer Türen auf der Oberfläche von Neuronen. Indem sie die AAV-Kapside mit genetischem Code füllten, um ein leuchtend grünes Protein herzustellen, konnten sie leicht zeigen, dass das Virus viele, viele Teile des Mäusegehirns und Rückenmarks erreicht hatte.

Ein solch effektiveres und weitreichenderes Verabreichungssystem hat ein enormes Potenzial, nicht nur für die Entwicklung neuer Medikamente, sondern auch für die Grundlagenforschung zur Funktionsweise des Gehirns.

Der nächste Schritt war, das neuronfreundliche Viruskapsid mit Gen-Silencing-Material zu füllen und zu sehen, ob es bei Mäusen wirksam war. In diesem Fall verwendeten sie ein Gen-Silencing-Molekül namens microRNA. Sie wählten eine microRNA, die die Produktion von Mäuse-Huntingtin blockieren würde, verpackten sie im AAV-AS-Virus und testeten sie an einer normalen Maus.

Eine einmalige Behandlung mit dem Virus in die Schwanzvene der Maus reduzierte den Spiegel des Mäuse-Huntingtins in vielen Bereichen des Gehirns – einschließlich einer Abnahme von bis zu 40-50 % im Striatum – einer sehr tief liegenden Hirnregion, die früh bei der Huntington-Krankheit betroffen ist. Dies ist beeindruckend, selbst im Vergleich zu Studien, bei denen Operationen eingesetzt wurden, um Gen-Silencing-Behandlungen ins Gehirn zu bringen.

Die nächsten Schritte für die AAV-Technologie

Das ist zweifellos aufregend, und mit der Zeit könnte es für zukünftige Gen-Silencing-Medikamente zur Behandlung der Huntington-Krankheit wirklich wichtig werden. Wie immer gibt es ein paar wichtige Punkte zu beachten.

Wichtig ist, dass die Forscher kein Mausmodell der HD verwendeten, um ihr Virus zu testen – sie schalteten normales Huntingtin in gesunden Mäusen stumm, um zu beweisen, dass ihr Virus in Neuronen eindringen und eine Gen-Silencing-Aufgabe erfüllen konnte. Dies ist natürlich nicht das ultimative Ziel – HD-Gen-Silencing-Behandlungen zielen darauf ab, mutiertes Huntingtin, den eigentlichen Übeltäter, stummzuschalten. Doch nun, da die Technologie existiert, haben diese Wissenschaftler die Möglichkeit, das neue AAV-AS-Kapsid mit einem HD-Gen-Silencing-Medikament gegen mutiertes Huntingtin zu füllen und zu sehen, ob dies eine positive Wirkung auf die Symptome bei Mäusen haben könnte. Das ist ein wahrscheinlicher nächster Schritt.

Das Virus bewegt sich recht gut durch das Gehirn, ist aber nicht perfekt, und weitere Studien werden sich weiterhin der Herausforderung widmen, Medikamente an Neuronen zu liefern. Wie viele wissenschaftliche Durchbrüche war auch diese Entdeckung teilweise zufällig – niemand ist sich genau sicher, warum dieser molekulare Schlüssel auf der AAV-AS-Oberfläche so effektiv war, um das Virus in Neuronen zu bringen. Das wird ein weiteres Thema für zukünftige Forschung sein.

In der Zwischenzeit sind hier die wichtigsten Merkmale des neu entwickelten Virus:

1. Es kann in den Blutkreislauf injiziert werden und das Gehirn erreichen
2. Es kann effizienter in Neuronen eindringen als zuvor getestete Viren
3. Es kann sich im gesamten Gehirn ausbreiten
4. Es kann effektives Gen-Silencing-Material transportieren

Diese Technologie ist noch lange nicht bereit für den Einsatz am Menschen – sie erfordert zunächst sorgfältige Tests an mehreren Spezies, um zu sehen, ob sie sicher und wirksam wäre. Dennoch wird diese Arbeit wichtig sein für die Entwicklung von Gen-Silencing-Therapien für die Huntington-Krankheit und andere Erkrankungen. Effektivere virale Verabreichungssysteme eröffnen auch viele neue Forschungswege in die Gehirnfunktion.

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