Auf dem genetischen Fluss navigieren: Wie winzige Varianten den Verlauf der Huntington-Krankheit verändern können

Stellen Sie sich das Gen, das die Huntington-Krankheit (HD) verursacht, als einen großen Fluss vor. An seiner Quelle befindet sich die CAG-Wiederholung – ein genetischer Buchstabencode, der vorgibt, wie der Fluss fließen wird. Wenn der Fluss flussabwärts fließt, geht er in den Buchstabencode CCG über und bildet einen kontinuierlichen Strom. Was aber, wenn winzige genetische Veränderungen, die unter der Oberfläche verborgen sind, diese Codes unterbrechen und wie Dämme oder Stromschnellen wirken, die die Geschwindigkeit und den Verlauf des Flusses verändern? Diese seltenen Veränderungen können sich darauf auswirken, wann und wie die Symptome der Huntington-Krankheit auftreten, manchmal mit dem Potenzial, die Zeitachse der Krankheit um mehr als ein Jahrzehnt zu verschieben.

CAGs und der Fluss der Proteine

Um die Rolle dieser genetischen Unterbrechungen zu verstehen, müssen wir einen Schritt zurücktreten und uns ansehen, was genetische Sequenzen eigentlich tun. Unsere DNA ist wie ein Satz von Anweisungen, die in einem Code mit vier Buchstaben (A, T, C und G) geschrieben sind. Bestimmte Sequenzen dieser Buchstaben bilden Codons – Wörter mit drei Buchstaben, die der Zelle sagen, welche Aminosäuren sie beim Aufbau von Proteinen verwenden soll. Aminosäuren sind die Bausteine des Lebens, wie Steine, die ein Flussbett bilden und den Fluss der biologischen Funktionen formen.

Das Huntingtin (HTT)-Gen, das die Anweisungen für das HTT-Protein enthält, enthält eine sich wiederholende Sequenz von CAGs. Wir alle haben diesen sich wiederholenden CAG-Abschnitt in unserem HTT-Gen. Jedes CAG weist die Zelle an, eine Aminosäure namens Glutamin hinzuzufügen. Bei Menschen mit HD ist der CAG-Abschnitt zu lang. Dadurch entsteht ein Überschuss an Glutaminen, der das Verhalten des HTT-Proteins verändert.

In den meisten Fällen liefert ein Gentest eine eindeutige Antwort – wenn jemand 35 oder weniger CAG-Wiederholungen in seinem HTT-Gen hat, wird er keine HD entwickeln. Wenn jemand mehr als 40 CAG-Wiederholungen in seinem HTT-Gen hat, sollte er HD entwickeln, wenn er lange genug lebt, und er hat eine 50%ige Chance, das Gen an seine Kinder weiterzugeben. Aber es gibt noch mehr Nuancen in der Genetik:

• 27-39 CAGs: Die „Grauzone“. Bei CAG-Längen in diesem Bereich besteht ein erhöhtes Risiko, dass künftige Generationen an HD erkranken, und einige Menschen können selbst Symptome entwickeln, während andere nicht erkranken.
• 27-35 CAGs: Menschen in diesem Bereich werden wahrscheinlich nicht an HD erkranken, aber sie haben ein erhöhtes Risiko, dass ihre Kinder an HD erkranken.
• 36-39 CAGs: Einige Menschen in diesem Bereich entwickeln Symptome von HD, andere nicht. Bisher deutet die Forschung darauf hin, dass dies durch Faktoren wie den Lebensstil, genetische Modifikatoren oder andere Variablen, die wir noch nicht kennen, gesteuert werden könnte.

CCG und Proline: Felsen im Fluss

In der HD-Forschung wird viel über die CAG-Wiederholung gesprochen, da dies die genetische Veränderung ist, die zu der Krankheit führt. Aber es gibt noch einen zweiten Satz von sich wiederholenden Buchstaben im HTT-Gen. Direkt nach der CAG-Wiederholung gibt es eine sich wiederholende Sequenz von CCG-Buchstaben, die für den Proteinbaustein Prolin kodieren.

Prolin wirkt oft wie eine Biegung oder ein Knick in der Struktur des Proteins, ähnlich wie untergetauchte Felsen den reibungslosen Fluss des Wassers stören können. Einige Studien deuten darauf hin, dass mehr CCG-Wiederholungen in der Nähe der CAG-Strecke die Art und Weise, wie sich das Huntingtin-Protein faltet oder mit anderen Molekülen in der Zelle interagiert, leicht verändern können. Die genaue Funktion ist jedoch noch nicht vollständig geklärt.

Bis jetzt war die CCG-Prolin-Strecke wahrscheinlich nicht auf dem Radar von HD-Familien. Forscher wussten schon lange, dass sie vorhanden ist, aber ihre mögliche Rolle bei der Beeinflussung des Ausbruchs oder des Fortschreitens der Krankheit war nicht klar. Erst in jüngster Zeit haben Wissenschaftler erkannt, dass dieses genetische Merkmal den Verlauf der Huntington-Krankheit auf subtile Weise beeinflussen könnte, ähnlich wie eine unsichtbare Strömung unter der Oberfläche eines Flusses.

Wenn der Damm bricht – LOI-Varianten

Bei den meisten Menschen enthält die CAG-Region im Laufe des genetischen Flusses normalerweise eine kleine Veränderung – CAA. CAA ist eine synonyme Änderung zu CAG, d.h. sie kodiert ebenfalls für Glutamin. Obwohl CAA und CAG beide zu derselben Aminosäure führen, wirkt CAA wie ein natürlicher Damm, der die Sequenz stabilisiert und den Fluss stabiler hält.

Aber in seltenen Fällen gehen diese Unterbrechungen verloren – dies nennen Wissenschaftler Loss of Interruption (LOI) Varianten. Ohne die CAA-Unterbrechung ist der ununterbrochene CAG-Abschnitt zum Beispiel länger, wodurch der Fluss stärker fließt.

In einer neuen Arbeit aus dem Labor von Dr. Michael Hayden an der University of British Columbia legen Forscher nahe, dass dies zu einem früheren Auftreten von HD-Symptomen führen könnte:

• CAG-CCG LOI: Dies bedeutet einen längeren, ununterbrochenen Abschnitt sowohl von Glutaminen (CAG) als auch von Prolinen (CCG). Der Verlust von Unterbrechern sowohl in den CAG- als auch in den CCG-Wiederholungssequenzen scheint sich am stärksten auszuwirken und könnte das Auftreten der Symptome um durchschnittlich 12,5 Jahre nach vorne verschieben.
• CCG LOI: Manche Menschen verlieren nur eine Unterbrechung in ihrer Prolin-kodierenden CCG-Wiederholungssequenz, während eine CAG-Glutamin-Unterbrechung erhalten bleibt. Überraschenderweise hat sich dadurch auch der Beginn der Krankheit um etwa 12,5 Jahre verschoben.
• CAG-LOI: Umgekehrt behalten manche Menschen ihre Prolin-kodierende CCG-Wiederholungsunterbrechung bei, verlieren aber die Glutamin-kodierende CAG-Wiederholungsunterbrechung. Dies war ein potenzieller Faktor für ein frühes Auftreten der Krankheit, mit einer geschätzten Verschiebung um 6,9 Jahre. Die Forscher konnten jedoch nicht mit Sicherheit sagen, dass diese genetische Variante der Faktor war, der das Alter des Ausbruchs beeinflusste. Die Autoren weisen darauf hin, dass die Schwierigkeit, den Einfluss dieser LOI auf das Auftreten der Symptome genau zu bestimmen, wahrscheinlich auf die begrenzte Anzahl der Personen zurückzuführen ist, die diese Veränderung aufweisen.
• CAG Unterbrechung Duplikation: Eine ganz andere genetische Veränderung, die sie fanden, war eine doppelte Unterbrechung. Statt einer CAA, die die Glutamin-kodierenden CAG-Wiederholungen unterbricht, gab es also mindestens 2. Die Ergebnisse waren hier besonders überraschend. Im Gegensatz zu dem, was aufgrund des Verlusts der Unterbrechung zu erwarten wäre, stellten sie fest, dass diese doppelte Unterbrechung auch den Ausbruch der Krankheit beschleunigte, möglicherweise um etwa 3,8 Jahre. Dies scheint zwar nicht damit übereinzustimmen, dass Unterbrechungen den Ausbruch der Krankheit verzögern, aber es deutet darauf hin, dass wir noch nicht genau verstehen, wie diese besonderen Veränderungen im genetischen Code des HTT-Gens zu HD beitragen.

Eine seltene, aber wichtige Entdeckung

Es ist wichtig, daran zu denken, dass die in dieser Studie untersuchten Varianten mit den größten Auswirkungen äußerst selten sind. Die CAG-CCG LOI kommt zum Beispiel nur bei 0,04% der Menschen mit HD vor. Die in dieser Studie gemessene Veränderung beim Auftreten der Symptome wurde also nur bei einer kleinen Untergruppe von Menschen mit Huntington gefunden – in erster Linie bei denjenigen, deren CAG-Wiederholungszahl sie in die Grauzone brachte. Die überwiegende Mehrheit der Menschen mit HD hat ein typisches Muster von Unterbrechungen, was bedeutet, dass sich ihre Diagnose und Prognose nicht ändern würde, selbst wenn sie auf LOI-Varianten getestet würden.

Für diejenigen, die sich am Rande des diagnostischen Spektrums befinden, könnten diese Varianten jedoch neue Erkenntnisse darüber liefern, warum einige Menschen mit einer grenzwertigen CAG-Länge Symptome entwickeln, während andere dies nicht tun. Diese Entdeckung verdeutlicht auch die Komplexität der Genetik der Huntington-Krankheit. Sie zeigt, dass selbst kleine Veränderungen im genetischen Fluss erhebliche Auswirkungen flussabwärts haben können.

Warum ist das so wichtig?

Für die meisten Menschen aus Huntington-Familien ist dieses detaillierte genetische Wissen nicht notwendig. Standard-Gentests, die die Länge der CAG-Repeats messen, liefern genügend Informationen, um das Risiko vorherzusagen. Für die große Mehrheit der HD-Familien kann das Wissen um Unterbrechungen in den CAG- (Glutamin) oder CCG- (Prolin) Wiederholungen derzeit keine zusätzliche medizinische oder soziale Unterstützung bieten.

Bei Personen mit einer mittleren Anzahl von CAG-Wiederholungen, zwischen 36 und 39 CAG-Wiederholungen, könnte das Vorhandensein einer LOI-Variante jedoch den Unterschied zwischen der Entwicklung von HD oder nicht ausmachen. Diese Personen befinden sich in der „Grauzone“, in der einige Symptome entwickeln werden, andere nicht. Die Autoren dieser neuen Arbeit schlagen vor, dass das Verständnis, ob Personen in der Grauzone eine LOI-Variante haben, ein klareres Bild ihres Risikos, an HD zu erkranken, liefern könnte.

Zum Beispiel kann jemand mit 37 Wiederholungen, der auch eine LOI-Variante trägt, ein höheres Risiko haben, an HD zu erkranken, als bisher angenommen. Umgekehrt kann jemand mit der gleichen CAG-Länge, aber ohne LOI-Variante ein geringeres Risiko haben, als die rohe Zahl vermuten lässt. Es ist jedoch wichtig zu wissen, dass die Standard-Gentests für HD nur die CAG-Repeat-Länge messen, aber diese LOI-Varianten in der Regel nicht erkennen. Diese Daten sind also für die meisten Menschen nicht ohne weiteres zugänglich.

Die Zukunft der Präzisionsgenetik in der HD-Forschung

Mit den Fortschritten in der Forschung arbeiten Wissenschaftler an personalisierten Ansätzen für die Diagnose und Behandlung von HD. Das Verständnis der LOI-Varianten könnte dazu beitragen, die Risikovorhersagen zu verfeinern und den Menschen in der Grauzone mit 36 bis 39 CAG-Wiederholungen klarere Antworten zu geben. In Zukunft könnte man sich sogar vorstellen, dass Behandlungen auf der Grundlage dieser genetischen Details maßgeschneidert werden könnten, ähnlich wie man einen Damm anpasst, um den Wasserfluss zu regulieren.

Das Wichtigste ist, dass diese Varianten wissenschaftlich faszinierend sind und Einblicke in die der HD zugrunde liegenden Mechanismen bieten könnten. Für die Mehrheit der Menschen mit HD bleiben sie jedoch ein Nischenthema. Der Hauptgrund für die Entstehung von HD ist nach wie vor die Länge des CAG-Repeats. Aber durch die Erforschung dieser seltenen Varianten erfahren die Forscher mehr darüber, was HD zum Fließen bringt. So wie Flüsse im Laufe der Zeit Landschaften formen, prägt die Genetik den Verlauf der Huntington-Krankheit in einer Weise, die sowohl vorhersehbar als auch überraschend ist. Das Verständnis dieser verborgenen Strömungen kann uns helfen, bessere Diagnosen, Behandlungen und schließlich eine Heilung zu finden.

Wenn Sie Fragen zu Ihren eigenen oder den genetischen Testergebnissen Ihrer Familie haben, empfehlen wir Ihnen, mit einem genetischen Berater oder Gesundheitsdienstleister zu sprechen.

Mehr erfahren

• Original-Forschungsartikel, „Die Häufigkeit und die klinischen Auswirkungen von synonymen HTT-Varianten mit Unterbrechungsverlust und Duplikation der Unterbrechung in einer heterogenen HD-Kohorte“. (offener Zugang)