Der Staub hat sich gelegt: Sages Dalzanemdor wird nicht für kognitive Beeinträchtigungen weiterentwickelt

Die Huntington-Krankheit (HD)-Community erhielt am 20. November 2024 die Nachricht, dass Sage Therapeutics die Entwicklung ihres Medikaments Dalzanemdor (ehemals SAGE-718) für HD einstellen würde. Sage hatte gehofft, dass Dalzenemdor die Denkprobleme von Menschen mit HD verbessern würde, und hatte kürzlich Rückschläge mit demselben Medikament bei anderen Krankheiten erlebt. Es gibt keine andere Möglichkeit, es zu sagen: Dies sind enttäuschende Nachrichten, und viele Menschen werden heute entmutigt sein. Lassen Sie uns aufschlüsseln, was wir von Sage in ihrer jüngsten Pressemitteilung erfahren haben und was dies für die HD-Community bedeutet.

Denken und Gedächtnis bei Huntington

HD wird klassischerweise als Bewegungsstörung angesehen, und der Beginn wird klinisch oft noch als der Zeitpunkt definiert, an dem diese motorischen Symptome beginnen. HD verursacht jedoch viele andere Auswirkungen, wie z. B. Veränderungen der Kognition (Denken, Lernen und Gedächtnis).

Neuere Arten von Tests können kognitive Veränderungen bei Menschen mit HD messen. Die Huntington-Krankheit-Kognitions-Assessment-Batterie (HD-CAB) wurde vor etwa einem Jahrzehnt speziell entwickelt, um Veränderungen im Denken, Lernen und Gedächtnis bei Menschen mit HD zu untersuchen. Dies ist eine Reihe von Tests, die Dinge wie Problemlösung, Zuordnung, Sprache und andere Aspekte des Denkens und der exekutiven Funktion messen.

Diese neuen Tests zeigen, dass die kognitiven Veränderungen, die im Laufe der Zeit mit dem Fortschreiten der HD auftreten, gemessen werden können. Damit konnten Arzneimittelentwickler auf Denken, Lernen und Gedächtnis abzielen, in der Hoffnung, Arzneimittel zur Verbesserung dieser kognitiven Symptome zu entwickeln. Medikamente, die auf kognitive Veränderungen abzielen, könnten einen enormen Nutzen für Menschen mit HD haben, z. B. indem sie ihnen helfen, ihre Arbeitsleistung aufrechtzuerhalten und ihre Arbeitsplätze länger zu behalten, was die Erwerbsjahre für einige Menschen verlängern und die finanzielle Belastung durch HD verringern könnte.

Die Lautstärke des Denkens erhöhen

Sage Therapeutics hat sich auf die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung der Kognition konzentriert. Nicht nur für HD, sondern auch für andere Krankheiten wie Parkinson und Alzheimer, bei denen ebenfalls kognitive Veränderungen auftreten.

Ihr Medikament Dalzanemdor verstärkt molekulare Botschaften im Gehirn. Diese molekularen Botschaften helfen Gehirnzellen, zu kommunizieren und zu arbeiten, um die kognitive Funktion zu verbessern. Bei Krankheiten wie HD sind diese molekularen Botschaften geringer. Die Hoffnung ist, dass durch die Erhöhung der Lautstärke dieser molekularen Botschaften das Denken, Lernen und Gedächtnis verbessert werden.

Dalzanemdor-Studien

Sage begann mit mehreren Studien, um die Fähigkeit von Dalzanemdor zur Verbesserung der kognitiven Beeinträchtigung bei verschiedenen Krankheiten, darunter Parkinson, Alzheimer und HD, zu testen.

Leider gaben sie im April 2024 bekannt, dass die Studie zwar im Allgemeinen sicher und gut verträglich war, die klinischen Endpunkte für die Parkinson-Krankheit jedoch nicht erreicht wurden. Die Studie zeigte, dass Menschen, die Dalzanemdor einnahmen, keine wesentlichen Unterschiede bei Denktests im Vergleich zu denen hatten, die ein Placebo einnahmen. Im Oktober 2024 gab es dann eine ähnliche Ankündigung für ihre Studie, in der Dalzanemdor für die Alzheimer-Krankheit getestet wurde.

Die Phase-2-DIMENSION-Studie bei HD war die letzte große Studie, um zu sehen, ob Dalzanemdor Probleme mit dem Denken, Lernen und Gedächtnis von Menschen mit einer Krankheit, die kognitive Probleme verursacht, verbessern könnte. Leider haben wir heute erfahren, dass das Ergebnis für Dalzanemdor bei HD ähnlich wie bei den vorherigen Studien war.

DIMENSION

Die DIMENSION-Studie war eine 12-wöchige klinische Studie, in der die Auswirkungen von Dalzanemdor auf die kognitive Funktion bei Menschen mit HD getestet wurden. Es gab 189 Personen, die nach dem Zufallsprinzip entweder das Medikament oder ein Placebo einnahmen. Insgesamt war Dalzanemdor im Allgemeinen sicher und gut verträglich.

In der Studie wurde die kognitive Funktion mit verschiedenen Tests gemessen, wie dem Symbol Digit Modality Test (SDMT). Bei diesem Test werden die Personen im Wesentlichen gebeten, einen Code zu knacken – Zahlen werden abstrakten Symbolen zugeordnet, und die Personen werden gebeten, den numerischen Code vorzulesen, der einer Zeichenfolge von Symbolen zugeordnet ist. Dieser Test misst verschiedene Komponenten der Kognition, wie Aufmerksamkeit, visuelle Verarbeitung, Arbeitsgedächtnis und Denkgeschwindigkeit.

Leider zeigten diejenigen, die Dalzanemdor einnahmen, keine kognitiven Verbesserungen im Vergleich zu der Gruppe, die das Placebo einnahm. Insgesamt hat DIMENSION die klinischen Endpunkte der Studie nicht erreicht. Aus diesem Grund hat Sage beschlossen, die Studie und die zukünftige Entwicklung von Dalzanemdor einzustellen. Dies schließt die PURVIEW-Studie ein, die eine Open-Label-Erweiterung ihrer vorherigen SURVEYOR-Studie war, einer kleinen 28-tägigen Studie, in der Dalzanemdor bei HD getestet wurde.

Keine Studie ist ein Misserfolg

Studien können ihre klinischen Endpunkte verfehlen, aber keine Studie ist ein Misserfolg. Es gibt immer etwas zu lernen. Von Dalzanemdor gibt es drei wichtige Erkenntnisse:

Erstens ist die HD-Community bestrebt, Medikamente zu haben, die kognitive Veränderungen verbessern könnten. Ein kürzliches Treffen mit der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), das von der Huntington’s Disease Society of America (HDSA) veranstaltet wurde, hat dies deutlich gemacht. Diese ganztägige Veranstaltung gab HD-Familien eine Plattform, um die Auswirkungen und täglichen Auswirkungen von HD mit der US-amerikanischen Aufsichtsbehörde zu teilen, die für die Zulassung von HD-Medikamenten zuständig ist. Was aus diesem Treffen deutlich wurde, ist, dass HD-Familien Medikamente wünschen, die bei kognitiven Symptomen helfen, die durch HD verursacht werden.

Zweitens sammeln Studien wie DIMENSION eine riesige Datenmenge von einer großen Anzahl von Menschen. Diese umfangreichen Datensätze und die Ergebnisse der Studie können Forschern helfen, verschiedene Aspekte von HD besser zu verstehen. Insbesondere können diese Art von Daten helfen, besser zu bestimmen, wie HD die Kognition im Laufe der Zeit verändert, und Einblicke geben, wie Medikamente in Zukunft besser entwickelt werden könnten.

Drittens wissen wir jetzt, dass die Durchführung klinischer Studien, die die Fähigkeit von Medikamenten testen, kognitive Symptome zu verändern, möglich ist. Das Aufkommen von Tests wie dem HD-CAB und dem SDMT sowie deren Verwendung in klinischen Studien wie DIMENSION zeigen, dass wir diese Veränderungen bei Menschen mit HD objektiv messen können. Jetzt liegt es an den Arzneimittelentwicklern, diese Informationen zu nutzen und weiterhin Arzneimittel für kognitive Veränderungen bei HD voranzutreiben.

Wir putzen uns ab

Manchmal sind schlechte Nachrichten einfach das, schlecht. Es besteht kein Zweifel, dass diese Nachricht für viele Menschen in der Studie, die das Gefühl hatten, von Dalzanemdor etwas zu gewinnen, eine große Enttäuschung sein wird. Es ist in Ordnung, darüber verärgert zu sein, aber versuche, nicht darin stecken zu bleiben.

Es gibt viel Gutes, das gerade in der HD-Forschung vor sich geht. Es gibt über 60 Unternehmen, die derzeit im HD-Bereich tätig sind. Es gibt derzeit 13 klinische Studien, die für HD rekrutieren, und viele weitere sind in Planung. Wir haben in diesem Jahr von vier Unternehmen sehr positive klinische Studienergebnisse für potenzielle krankheitsmodifizierende Medikamente gehört.

Wir leben im Zeitalter der klinischen Studien für HD! Es wäre fantastisch, wenn jedes einzelne dieser Unternehmen jedes Mal alles aus dem Ruder werfen würde. Leider wäre das nicht realistisch. Es ist natürlich enttäuschend, wenn eine Studie abgebrochen wird, aber die Tatsache, dass es Dutzende anderer Unternehmen gibt, die neue Studien starten wollen, sollte Mut machen.

Es geht nicht darum, wie oft man zu Boden geht, sondern darum, wie oft man wieder aufsteht. Auch wenn uns der heutige Tag zu Boden geworfen hat, werden wir uns morgen abputzen und wieder aufstehen.

Mehr erfahren

• DIMENSION-Studie zu Dalzanemdor (SAGE-718) zur Behandlung von kognitiven Beeinträchtigungen im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit
• PRECEDENT-Studie zu Dalzanemdor (SAGE-718) zur Behandlung von leichten kognitiven Beeinträchtigungen bei der Parkinson-Krankheit
• LIGHTWAVE-Studie zu Dalzanemdor (SAGE-718) zur Behandlung von leichten kognitiven Beeinträchtigungen und leichter Demenz bei der Alzheimer-Krankheit