Wie viele sind zu viele? Untersuchung der toxischen CAG-Schwelle im Gehirn bei der Huntington-Krankheit

Arzneimittelforscher haben sich besonders für die sich wiederholenden C-A-G-Buchstaben des genetischen Codes interessiert, die zur Huntington-Krankheit (HD) führen. Die Anzahl der CAG-Repeats wird in anfälligen Gehirnzellen im Laufe der Zeit größer und könnte der Schlüssel zur Verlangsamung oder zum Stoppen von HD sein. Viele Wissenschaftler haben sich gefragt, was mit den HD-Symptomen passiert, wenn wir diese Expansion stoppen. Jüngste Arbeiten einer Gruppe in London unter der Leitung von Dr. Gill Bates untersuchten genau dies und versuchten, die Schwelle von CAG-Repeats zu definieren, die erforderlich ist, um die Krankheit zu verursachen. Lassen Sie uns besprechen, was ihr Team herausgefunden hat!

Wir sind alle nur eine Buchstaben-Suppe

Der genetische Code jedes Lebewesens besteht aus nur 4 Buchstaben – C, A, G und T. Sie werden auf unterschiedliche Weise kombiniert, um jedes Gen in unserem Körper herzustellen. Das ist eine Menge Vielfalt für nur 4 Buchstaben!

Innerhalb des Huntingtin-Gens, das zu HD führt, befindet sich ein Abschnitt sich wiederholender C-A-G-Buchstaben. Menschen mit HD werden mit 36 oder mehr CAG-Repeats im Huntingtin-Gen geboren. Wenn ein Mensch älter wird, wissen wir, dass sich die Anzahl der CAG-Repeats in einigen Zellen verschieben und wackeln kann und im Laufe der Zeit größer wird.

Diese andauernde CAG-Expansion wird als „somatische Instabilität“ bezeichnet. Dies geschieht speziell in Gehirnzellen, die durch HD geschädigt wurden. Es ist wichtig zu beachten, dass die CAG-Repeat-Größe im Blut relativ stabil ist. Ein Bluttest, der im Alter von 18 Jahren 42 CAGs zeigt, wird also sehr wahrscheinlich auch im Alter von 50 Jahren noch 42 CAGs zeigen. Aber die Gehirnzellen dieser Person könnten mehr als 100 CAG-Repeats haben, und einige könnten sogar 200 oder mehr Repeats haben.

Expansionen könnten der Schlüssel sein

Einige Wissenschaftler glauben, dass die Verhinderung der Zunahme von CAG-Repeats im Gehirn der Schlüssel sein könnte, um HD ganz zu stoppen. Aber niemand weiß, wie viele CAGs im Gehirn zu viele sind oder in welchem Alter CAG-Zunahmen beginnen.

Mehrere wichtige genetische Studien in den letzten Jahren haben darauf hingedeutet, dass längere CAG-Repeats dazu beitragen könnten, zu erklären, warum Gehirnzellen bei HD sterben. Zum Beispiel haben Menschen, die HD früher oder später als erwartet entwickeln, Veränderungen in Genen, die die somatische Instabilität des CAG-Repeats in Huntingtin beeinflussen. Diese Gene werden als „Modifikatoren“ bezeichnet – sie verändern das Alter, in dem jemand beginnt, Symptome von HD zu zeigen.

Interessant ist, dass Modifikatorgene hauptsächlich am gleichen Prozess im Körper beteiligt sind, der als Mismatch-Reparatur bezeichnet wird, von dem bekannt ist, dass er die somatische Instabilität des CAG-Repeats beeinflusst. Sehr verdächtig! Dies deutet darauf hin, dass die somatische Instabilität des CAG-Repeats bei HD ziemlich wichtig ist.

Da die somatische Instabilität in Gehirnzellen dazu beitragen kann, wie diese Zellen sterben, und da Mismatch-Reparatur-Gene die somatische Instabilität beeinflussen, sind HD-Forscher nun sehr an Medikamenten interessiert, die auf Mismatch-Reparatur-Gene abzielen. Vielleicht können wir durch die gezielte Ausrichtung auf das richtige Mismatch-Reparatur-Gen die somatische Instabilität des CAG-Repeats in anfälligen Gehirnzellen stoppen. Die Hoffnung ist, dass ein Medikament, das dies tut, HD verlangsamen oder stoppen könnte.

Ein Zahlenspiel

Es stellt sich heraus, dass wir die somatische Instabilität im Gehirn stoppen können! Zumindest können wir das im Moment in Mäusen. Mehrere Pharmaunternehmen entwickeln HD-Medikamente, die auf Mismatch-Reparatur-Gene und somatische Instabilität bei HD abzielen (z. B. LoQus23, Rgenta und Voyager Pharmaceuticals).

Aber niemand weiß wirklich, wie lange ein CAG-Repeat sein muss, um Gehirnzellen zu schädigen, oder wie früh man die somatische Instabilität bei Menschen als Behandlung für HD stoppen muss. Jüngste Studien an HD-Mäusen haben versucht, diese Fragen zu beantworten, indem sie die Auswirkungen des Stoppens der somatischen Instabilität bei HD-Mäusen mit unterschiedlichen CAG-Repeat-Längen untersucht haben.

Was an HD-Mäusen hilfreich ist, ist, dass sie mit viel mehr CAG-Repeats geboren werden als Menschen mit HD – weil HD-Forscher möchten, dass Mäuse viel schneller Symptome von HD entwickeln als Menschen. Zum Beispiel hat eine Art von Maus, die HD modelliert und als „Q111“ bezeichnet wird, über 100 CAG-Repeats. Ein anderes HD-Mausmodell namens „Q175“ hat etwa 185 CAG-Repeats. Sowohl die Q111- als auch die Q175-HD-Mäuse zeigen in weniger als einem Jahr Symptome von HD.

Definition der Schwelle

Forscher glauben, dass diese Schwelle von etwa 100 CAGs die Anzahl der Repeats sein könnte, die benötigt werden, um Gehirnzellen bei Menschen mit HD abzutöten. Was passiert also, wenn man die somatische Instabilität in diesen HD-Mäusen stoppt? Geht es den Mäusen besser? Die Antwort für Mäuse, die mit 185 CAG-Repeats geboren wurden, ist überraschenderweise nein. Sie entwickeln immer noch HD, selbst wenn die somatische Instabilität gestoppt wird.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie aus dem Labor von Dr. Gill Bates am University College London wurden Q175-Mäuse mit etwa 185 CAG-Repeats so verändert, dass sie nicht das Mismatch-Reparatur-Gen MSH3 hatten. MSH3 ist ein vorrangiges Ziel für HD-Medikamentenforscher, da die somatische Instabilität vollständig stoppt, wenn MSH3 verschwunden ist.

Wie erwartet, stoppte die somatische Instabilität fast vollständig im Gehirn von Q175-Mäusen, als MSH3 eliminiert wurde. Aber diese Mäuse entwickelten immer noch Merkmale von HD, obwohl MSH3 eliminiert und die somatische Instabilität des CAG-Repeats gestoppt wurde.

Was könnte das bedeuten? Sollte das Stoppen der somatischen Instabilität nicht verhindern, dass die Mäuse HD entwickeln? Gills Gruppe argumentiert, dass Mäuse, die mit 185 CAG-Repeats geboren wurden, bereits zu viele Repeats im Gehirn haben, sodass das Stoppen von Expansionen unterhalb von 185 CAG wahrscheinlich notwendig sein wird, um HD bei Menschen zu behandeln.

Dies ähnelt den Schlussfolgerungen einer früheren Studie, die MSH3 in Q111-Mäusen eliminierte, die 100 CAG-Repeats haben, weniger als die 185 CAG-Repeats, die von Gill untersucht wurden. In dieser anderen Studie zeigte Dr. Vanessa Wheeler, dass Q111-Mäuse ohne MSH3 keine somatische Instabilität haben und verbesserte zelluläre Marker von HD aufweisen. Das Stoppen der somatischen Instabilität in Gehirnzellen, bevor sie 100 CAG-Repeats erreichen, kann also notwendig sein, damit diese Strategie bei Menschen funktioniert.

Wann sollten wir HD behandeln?

Dies wirft die Frage auf, die sich viele Menschen in letzter Zeit stellen: Wann sollten wir HD behandeln? Wie früh müsste eine Person mit HD behandelt werden, um zu verhindern, dass ihre Gehirnzellen die Schwelle von 100 CAG-Repeats überschreiten? Einige Gehirnzellen scheinen 100 CAG-Repeats zu haben, bevor Menschen messbare Symptome von HD zeigen. Es kann also notwendig sein, Menschen zu behandeln, noch bevor sie beginnen, Symptome zu entwickeln.

Die Behandlung von Menschen, bevor sie Symptome von HD entwickeln, wirft viele schwierige Fragen auf, auf die noch niemand die Antworten hat. Viele brillante Wissenschaftler untersuchen jedoch jetzt CAG-Repeats direkt im Gehirn von Menschen mit HD, um Antworten zu finden. Diese Erkenntnisse, die die Schwelle der CAG-Toxizität detailliert beschreiben, werden Wissenschaftlern helfen, bessere Medikamente und bevorstehende klinische Studien zu entwickeln, um die somatische Instabilität als potenzielle HD-Therapie anzugehen.

Mehr erfahren

• Eine CAG-Repeat-Schwelle für Therapeutika, die auf die somatische Instabilität bei der Huntington-Krankheit abzielen (Open Access)