Regulierung der Wiederholung: Die Kontrolle von CAG-Wiederholungen könnte das Fortschreiten der Huntington-Krankheit verlangsamen

„Somatische Expansion“ ist ein heißes Thema in der Huntington-Forschung. Somatische Expansion ist ein Prozess, bei dem sich CAG-Wiederholungen in einigen Zellen während des Alterns verlängern. Es wird angenommen, dass es steuert, wie früh HD-Symptome auftreten. Eine Gruppe von Forschern aus Toronto, Kanada, hat kürzlich Proteine identifiziert, die eine wichtige Rolle bei der Regulierung dieses Prozesses spielen könnten. Das Verständnis, wie diese Proteine die somatische Expansion bei der Huntington-Krankheit regulieren, könnte der Schlüssel zur Entwicklung von Therapien für CAG-Repeat-Erkrankungen sein.

Wiederholung ist (der) Schlüssel

Die Huntington-Krankheit (HD) wird alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. „CAG-Repeat-Expansionskrankheit“ bezeichnet – sie wird durch eine Zunahme der Anzahl von CAG-Repeats im Huntingtin-Gen verursacht. Jeder hat das Huntingtin-Gen – tatsächlich hat jeder sogar eine repetitive CAG-Sequenz innerhalb seines Huntingtin-Gens. Es ist nur so, dass Menschen, die später an HD erkranken, mehr CAGs innerhalb des Huntingtin-Gens haben alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Menschen ohne HD.

Aber HD ist nicht die einzige Krankheit, die durch CAG-Repeats verursacht wird. Es gibt über 70 verschiedene Krankheiten, die mit dem Abbau von Nervenzellen verbunden sind und durch repetitive DNA-Abschnitte verursacht werden! In gewisser Weise ist dies gut, weil wir uns die Forschung in diesen anderen Krankheiten ansehen und Ähnlichkeiten finden können, um mehr über HD zu erfahren.

Eine Gemeinsamkeit vieler dieser Krankheiten, die durch repetitive DNA-Abschnitte verursacht werden, ist etwas, das alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. „somatische Instabilität“ bezeichnet wird, auch „somatische Expansion“ genannt. Dies ist ein biologisches Phänomen, bei dem ein repetitiver DNA-Abschnitt in einigen Zellen mit zunehmendem Alter der Person größer wird. Es wird angenommen, dass diese anhaltende Expansion des krankheitsverursachenden CAG-Abschnitts bei HD zu einem beschleunigten Fortschreiten der Krankheit beiträgt. HDBuzz hat kürzlich über somatische Expansion geschrieben, die Sie hier nachlesen können.

Bei HD geschieht die somatische Expansion des CAG-Repeat-Abschnitts im Huntingtin-Gen vorzugsweise in Gehirnzellen. Insbesondere in Gehirnzellen, die anfällig für das Absterben sind, wenn jemand mit HD altert. Neue wissenschaftliche Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass wir in der Lage sein könnten, Gehirnzellen gesund zu erhalten und den Zeitpunkt des Auftretens von Symptomen zu verzögern, wenn wir die ständige Expansion von CAGs im Huntingtin-Gen in den Griff bekommen. In einer perfekten Welt würde dies sogar in den Bereich des Niemals verschoben. Aber um das zu tun, müssen wir zuerst die komplizierten biologischen Details hinter der somatischen Expansion bei HD verstehen.

Wie genau werden CAGs hinzugefügt?

DNA besteht aus 2 komplementären Strängen genetischen Materials, die eine Doppelhelix bilden. Dies mag Bilder eines sich sanft drehenden, verschlungenen Bandes aus dem Biologieunterricht der 8. Klasse hervorrufen. Jeder Strang enthält Buchstaben des genetischen Codes – C, A, G oder T – die sich wie Legosteine mit dem genetischen Code auf dem komplementären Strang verbinden.

Wenn Zellen ein Protein herstellen müssen, das von einem bestimmten Gen codiert wird, werden die DNA-Stränge entspiralisiert und die Legosteine entriegelt. Nachdem das Protein hergestellt wurde, schnappen die DNA-Stränge wieder zusammen, wobei komplementäre Stränge ihre ursprünglichen alphabetischen Partner finden.

Wenn die DNA jedoch eine repetitive Sequenz enthält, wie z. B. einen langen Strang von CAGs, die sich immer wieder wiederholen, kann es schwierig sein, genau zu erkennen, welcher Legostein wohin gehört. Dies kann dazu führen, dass ein Teil des genetischen Codes falsch ausgerichtet wird und mit dem komplementären Strang vor dem Punkt übereinstimmt, an dem er sich befinden sollte. Dies erzeugt eine Loop-Out-Struktur – ein Strang ist schön und gerade, und der andere hat ein ausgelooptes DNA-Stück ohne Partner. Das ist ein großes No-Go in der Zellbiologie…

Es gibt einen Grund, warum Ihr Geist das glattseitige, verschlungene Band hervorzaubert, wenn „Doppelhelix“ erwähnt wird. DNA-Stränge binden immer an ihren komplementären Partner. DNA ist niemals einzelsträngig. Wenn dies der Fall ist, greifen Proteine sofort ein und schneiden DNA aus der ausgeloopten Struktur heraus oder fügen sie hinzu, die die elegante, sanft verdrehte natürliche Form der DNA bedroht.

Oft werden zusätzliche Buchstaben hinzugefügt, um sicherzustellen, dass die DNA-Stränge wieder perfekt mit ihren alphabetischen Partnern übereinstimmen – wie das Hinzufügen zusätzlicher Legosteine, um sicherzustellen, dass jeder mit den passenden Teilen auf der anderen Seite übereinstimmt. Dies stellt sicher, dass beide DNA-Stränge auf jeder Seite passende Partner haben. Für das Huntingtin-Gen kann dies bedeuten, dass zusätzliche CAG-Repeats hinzugefügt werden und die CAG-Repeat-Expansion länger wird. Das Ergebnis ist oft ein früheres Auftreten von HD-Symptomen. Das Verständnis, wie die Zelle entscheidet, ob sie DNA-Buchstaben in eine Loop-Out-Struktur schneidet oder hinzufügt, könnte der Schlüssel zum Verständnis der somatischen Expansion und zu ihrer Kontrolle sein.

Zelluläre Entscheidungen zur Bearbeitung definiert

Forscher am Hospital for Sick Children (SickKids) in Toronto, Kanada, haben kürzlich Proteine identifiziert, die eine Schlüsselrolle bei der zellulären Entscheidung spielen, DNA zu Loop-Outs zu schneiden oder hinzuzufügen. Diese Arbeit, die von Dr. Terence Gall-Duncan geleitet und von Dr. Christopher Pearson geleitet wurde, wurde kürzlich in der renommierten wissenschaftlichen Fachzeitschrift Cell veröffentlicht. Die Arbeit des Teams von SickKids trägt zu unserem Verständnis der somatischen Instabilität bei HD bei und identifiziert gleichzeitig Proteine, die für einen therapeutischen Nutzen angegriffen werden könnten.

Das Team analysierte die Wissenschaft hinter einem Protein namens RPA – Replikationsprotein A. Die Aufgabe von RPA in der Zelle besteht darin, an DNA zu binden, wenn die Helix entspiralisiert und einzelsträngig ist. Es gibt eine andere Version von RPA, die für Menschen und Affen einzigartig ist und eine alternative Version von RPA namens Alt-RPA erzeugt. Beide Versionen, RPA und Alt-RPA, binden an DNA-Loop-Outs, wie sie entstehen, wenn CAGs im Huntingtin-Gen ihren Partner nicht finden können, wenn DNA-Stränge getrennt werden.

Die Experimente in diesem neuen Artikel zeigen, dass CAG-Expansionen größer werden, wenn Zellen mehr Alt-RPA haben. Aber wenn die Standardversion von RPA vorhanden ist, werden weniger CAG-Expansionen hinzugefügt. Es scheint also, dass Alt-RPA die zelluläre Entscheidung steuert, DNA zu Loop-Outs hinzuzufügen, während RPA entscheidet, zu schneiden!

Etwas anderes Interessantes an diesem Befund ist, dass Alt-RPA nur in Affen und Menschen vorkommt, mit sehr starken Werten beim Menschen – der einzigen Spezies, die HD hat. Dies könnte ein Anfang sein, um zu verstehen, warum HD speziell und nur Menschen betrifft.

Das Team führte eine groß angelegte Interaktionsstudie durch, um andere Proteine zu identifizieren, mit denen RPA und Alt-RPA interagierten. Sie fanden heraus, dass Alt-RPA spezifisch mit Proteinen interagierte, die die CAG-Repeat-Instabilität regulieren! Eines der auffälligsten Proteine, die spezifisch mit Alt-RPA interagieren, war MSH3.

MSH3 ist ein wichtiger Regulator des Alters des Symptombeginns bei HD und wurde ursprünglich aus Proben identifiziert, die von Tausenden von HD-Familien für eine Studie namens Gem-HD gegeben wurden. Die große Anzahl von Proben von HD-Familien aus Studien wie GeM-HD und Enroll-HD hat die Identifizierung von Genen, die das Alter des Symptombeginns verändern, wie MSH3, schnell vorangetrieben. Diese neue Arbeit der Gruppe von SickKids könnte die Verbindung zum Verständnis sein, wie MSH3 hilft, die somatische Expansion im Huntingtin-Gen zu kontrollieren.

Das Team testete die Wirkung der Veränderung des RPA-Spiegels in Mäusen, die eine Krankheit ähnlich der HD modellieren – spinozerebelläre AtaxieSpinozerebelläre Ataxie Eine Familie von Erkrankungen, die zu einer charakteristischen Bewegungsstörung führt. Viele Typen der spinozerebellären Ataxie werden durch die gleiche Mutation wie bei der Huntington-Krankheit verursacht – eine CAG-Verlängerung. (SCA1), die ebenfalls durch einen CAG-Repeat verursacht wird. AlsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. sie den Spiegel der Standardversion von RPA erhöhten, verbesserten sich die Symptome der SCA1-Mäuse, einschließlich der Instabilität ihrer CAG-Repeats.

Was bedeutet das alles für HD?

Es gibt mehrere Unternehmen, die derzeit an Medikamenten alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Behandlungsoption für HD arbeiten, die auf MSH3 alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Modifikator abzielen, der mit somatischer Instabilität verbunden ist. Voyager Therapeutics arbeitet an der Entwicklung eines harmlosen Virus, das auf MSH3 abzielt und in das Blut injiziert werden kann, um das Gehirn zu erreichen. LoQus23 Therapeutics arbeitet daran, MSH3 mithilfe kleiner Moleküle anzugreifen, die alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Pille eingenommen werden könnten. Pfizer ist ebenfalls auf den MSH3-Zug aufgesprungen und testet Medikamente, um in klinische Studien überzugehen.

Diese neuen Ergebnisse des Teams von SickKids bedeuten jedoch nicht, dass wir bereit sind, RPA oder Alt-RPA in die Medikamentenaufstellung aufzunehmen. Diese Arbeit muss noch an Mäusen getestet werden, die HD modellieren, um zu sehen, ob die Veränderung dieser Proteine das Verhalten und die molekularen Auswirkungen im Zusammenhang mit HD verbessern kann. Sie bringen die Forschungswelt jedoch näher an das Verständnis des präzisen Mechanismus, der die somatische Instabilität steuert. Das genaue Wissen, wie die Zelle die Entscheidung trifft, DNA zu schneiden oder hinzuzufügen, wenn sich eine Loop-Out-Struktur bildet, öffnet die Tür für die Entwicklung weiterer Medikamente, die in Studien getestet werden können, nicht nur solche, die auf MSH3 abzielen.

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• Antagonistische Rollen von kanonischem und alternativem RPA bei der krankheitsbedingten Tandem-CAG-Repeat-Instabilität (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)