Neuigkeiten von uniQure über ihre Gentherapie für die Huntington-Krankheit

uniQure ist ein Unternehmen, das sich auf Gentherapie spezialisiert hat und an einem experimentellen Medikament für die Huntington-Krankheit (HD) namens AMT-130 arbeitet, das durch eine Gehirnoperation verabreicht wird. Dies ist ein beispielloser genetischer Ansatz zur Behandlung von HD, und die Sicherheit hat bei den ersten Studien am Menschen oberste Priorität. Eine Pressemitteilung und eine öffentliche Präsentation am Donnerstag, den 23. Juni, enthüllten 12-Monats-Daten zur Sicherheit und Huntingtin-Senkung aus der ersten Kohorte (Gruppe) von 10 Personen mit HD, die sich der Operation unterzogen. HDBuzz hatte auch die Möglichkeit, mit Dr. Ricardo Dolmetsch, President of Research and Development bei uniQure, zu sprechen, um zusätzliche Klarheit über die mitgeteilten Informationen zu erhalten. Insgesamt wurden das Medikament und die Operation gut vertragen, wobei bisher keine größeren Sicherheitsprobleme auftraten. Es kann schwierig sein, Huntingtin-senkende Daten aus einer so kleinen Gruppe zu interpretieren, aber das, was bisher vorliegt, sieht vielversprechend aus – lassen Sie uns untersuchen, was es bedeutet und wie es mit dieser Studie weitergeht.

Die erste Gentherapie für HD

Beginnen wir mit einer Auffrischung der Grundlagen dieser Studie. Gentherapie ist eine Technik, die darauf abzielt, die Kernanweisungen, aus denen Lebewesen aufgebaut sind, dauerhaft zu verändern. Es gibt verschiedene Ziele und verschiedene Methoden, um solche Medikamente in Teile des Körpers und des Gehirns zu transportieren, aber der springende Punkt ist, dass die Gentherapie auf Dauerhaftigkeit abzielt, eine einmalige Verabreichung, um eine genetische Krankheit an ihren Wurzeln zu behandeln. Die meisten HD-Gentherapien konzentrieren sich auf eine Technik namens Huntingtin-Senkung, die auf das Huntingtin-Gen oder seine genetische Botenmolekül, RNA, abzielt. Ziel ist es, das Gen auszuschalten und die Menge an schädlichem Huntingtin-Protein zu reduzieren, das sich im Gehirn ansammelt, mit dem Ziel, die sich verschlimmernden Symptome von HD zu verlangsamen.

uniQure entwickelt eine HD-Gentherapie namens AMT-130. Sie verwenden einen Ansatz, bei dem ein Stück künstliches genetisches Material in ein harmloses Virus verpackt und direkt in den Teil des Gehirns abgegeben wird, der am stärksten von HD betroffen ist, das Striatum. Dies erfordert einen einzigen chirurgischen Eingriff, bei dem winzige Löcher in den Schädel gebohrt und winzige Nadeln verwendet werden, um das Virus an sechs verschiedenen Stellen tief im Gehirn zu injizieren. Das Medikament breitet sich in viele Gehirnzellen aus und errichtet kleine Fabriken zur Herstellung einer Art genetischer Mikrobotschaft, die der Zelle mitteilt, weniger Huntingtin-Protein zu produzieren.

Der Stand der HD-Studien von uniQure

uniQure hat mehrere Jahre damit verbracht, sein Medikament in verschiedenen Labormodellen und Tieren zu testen, darunter Schweine, die das HD-Gen tragen. Als es so aussah, als könnten sie eine Huntingtin-Senkung im Gehirn eines großen Tieres sicher erreichen, begannen sie 2020 mit der ersten Studie am Menschen, bekannt als HD-Gene-TRX1. Bisher sind 36 Personen in verschiedenen Kohorten (Gruppen) dieser Studie in den USA und Europa eingeschrieben, von denen einige eine niedrige Dosis von AMT-130, einige eine hohe Dosis und einige eine Scheineingriff erhalten, bei dem keine Nadeln verwendet und kein Medikament verabreicht wird, aber die winzigen Löcher gebohrt werden.

Die Pressemitteilung der letzten Woche und eine investorenorientierte Präsentation von uniQure teilten einige Daten aus der ersten Kohorte von 10 Teilnehmern mit HD. 6 dieser Personen erhielten die niedrige Dosis von AMT-130, und 4 befanden sich in der „Kontroll“-Gruppe, die eine Scheineingriff hatte. Zusätzlich zum Nachweis, dass das Medikament und der Eingriff sicher und gut verträglich waren, konnte uniQure Huntingtin-senkende Daten von 7 der Teilnehmer teilen, 4 in der AMT-130-Gruppe und 3 in der Kontrollgruppe.

Die sehr geringe Anzahl von Personen bedeutet, dass die Daten variabel sind und mit Vorsicht interpretiert werden sollten. Trotzdem gibt es möglicherweise Grund zur Aufregung, selbst bei einer so kleinen Gruppe.

Was wurde in der Pressemitteilung mitgeteilt?

Die Pressemitteilung vom 23. Juni enthielt grundlegende Daten zu den Nebenwirkungen des chirurgischen Eingriffs, dem Huntingtin-Spiegel nach 1 Jahr und einem Protein namens NfL, das als Indikator für die Gesundheit des Gehirns dienen kann. Im Wesentlichen befasst sich das, was sie mitteilten, in erster Linie mit der Sicherheit, gefolgt von einem „Biomarker“ dafür, wie Gehirnzellen auf die Behandlung reagieren könnten, und einem Maß dafür, ob das Medikament biologisch so wirkt, wie es soll – dies wird als „Target Engagement“ bezeichnet.

Sicherheit & Verträglichkeit

Dieser Teil ist am einfachsten zu interpretieren und ist eine durchweg gute Nachricht. Die 10 Teilnehmer wurden im Laufe eines Jahres genauestens beobachtet, und die wichtigsten Nebenwirkungen, die sie erlebten, standen im Zusammenhang mit der Operation, die insgesamt sehr gut vertragen wurde. Die Operation kann den größten Teil eines Tages dauern, und eine Person hatte ein Blutgerinnsel, weil sie viele Stunden unbeweglich war, das sich bald danach auflöste. Eine andere Person erlebte nach der Operation ein Delirium, eine Phase schwerer Verwirrung, die manchmal nach der Anästhesie auftritt, und auch dies löste sich schnell auf. Das waren die schwerwiegendsten Nebenwirkungen; andere Beispiele für geringfügige waren Kopfschmerzen nach der Operation und Schmerzen oder Schwindel nach Lumbalpunktionen zur Entnahme von Rückenmarksflüssigkeit.

Messungen in der Rückenmarksflüssigkeit

Die 10 Teilnehmer der ersten Kohorte hatten vor der Operation („Baseline“) und dann 1, 3, 6, 9 und 12 Monate später Lumbalpunktionen. Dies sollte es uniQure ermöglichen, Veränderungen des Huntingtin-Spiegels sowie anderer Biomarker wie NfL zu messen, die helfen können, ein Bild der Gesundheit des Gehirns zu vermitteln.

• Biomarker: Vorübergehender Anstieg von NfL

  Ein Biomarker ist etwas im Körper, das gemessen werden kann, um uns ein Bild von einem Aspekt der Gesundheit einer Person zu geben. Für eine neurodegenerative Erkrankung wie HD ändert sich ein idealer Biomarker zuverlässig, wenn sich die Dinge verschlimmern, und kehrt mit der Behandlung um. NfL, das von kranken Gehirnzellen freigesetzt wird, neigt dazu, mit dem Fortschreiten von HD zuzunehmen, daher wird es zunehmend als Teil von klinischen Studien am Menschen gemessen. Ein kurzlebiger Anstieg von NfL kann jedoch auch auf verschiedene Arten von Stress auf Gehirnzellen hinweisen, wie z. B. der, der vorübergehend durch eine invasive Gehirnoperation verursacht wird. Wie erwartet, hatten die HD-Gene-TRX1-Teilnehmer, die das Medikament erhielten, einen Anstieg von NfL, der direkt nach der Operation anstieg und langsam auf den Ausgangswert zurückkehrte. Bei denjenigen, die eine Scheineingriff ohne Nadeln oder Medikamente hatten, blieben die NfL-Werte über diesen Zeitraum ungefähr gleich.

• Target Engagement: gesunkene Huntingtin-Spiegel

  Das Ziel der Therapie von uniQure ist es aus biologischer Sicht, die genetische „Botschaft“ des Huntingtin-Gens anzusprechen, sodass in den Gehirnzellen weniger Huntingtin-Protein hergestellt wird. Für AMT-130 bedeutet „Target Engagement“ also niedrigere Huntingtin-Spiegel. Sie konnten nur bei einem Teil der Teilnehmer genaue Vorher-Nachher-Messungen durchführen, aber trotz dieser Hürde sieht es bereits so aus, als ob AMT-130 das Huntingtin-Protein senken könnte. Bei Personen, die das Medikament erhielten, stellten sie fest, dass der Huntingtin-Spiegel im Laufe der Zeit sank und nach 12 Monaten im Durchschnitt etwa 50 % niedriger war. Die Personen in der Scheineingriffsgruppe hatten viele Schwankungen im Huntingtin-Spiegel in ihrer Rückenmarksflüssigkeit, sahen aber ziemlich stabil aus. Auch hier sind die Zahlen viel zu klein, um über statistische Signifikanz zu sprechen, aber insgesamt sieht es so aus, als ob das Medikament das tut, was es tun soll.

Die Mühen und Beschwerden der Huntingtin-Messung

Idealerweise hätten wir eine clevere Möglichkeit, den Huntingtin-Spiegel vor und nach der Behandlung direkt im Gehirn zu betrachten, und Wissenschaftler arbeiten an Tracern, die uns dies ermöglichen würden, aber diese sind noch nicht für den Einsatz in Arzneimittelstudien bereit. Stattdessen messen Wissenschaftler die sehr geringen Mengen an Huntingtin-Protein, die in der Rückenmarksflüssigkeit gefunden werden, als Proxy, und diese Messungen sind eine technische Herausforderung für das gesamte Gebiet der HD-Forschung. Von den 10 Personen in diesem Teil der uniQure-Studie konnten die Forscher nur von 7 zuverlässige Huntingtin-senkende Daten erhalten; 4 Personen, die das Medikament erhielten, und 3, die die Scheinbehandlung erhielten. Das bedeutet, dass wir Daten von einer sehr kleinen Anzahl von Personen betrachten, und obwohl die Dinge in die richtige Richtung zu gehen scheinen, sollten wir dennoch vorsichtig sein.

Eine weitere Überlegung ist, dass das Medikament von uniQure sowohl gesundes als auch schädliches Huntingtin auf der Grundlage dieser Daten um etwa 50 % bei Personen senkt, die die niedrige Dosis von AMT-130 erhielten. In der öffentlichen Präsentation kamen Fragen auf, ob eine längere Exposition oder höhere Dosen zu einer „zu starken“ Senkung von Huntingtin führen könnten, aber dies scheint aus mehreren Gründen unwahrscheinlich.

Die Arbeit, die uniQure in Tiermodellen veröffentlicht hat, zeigt, dass höhere Dosen des Medikaments über mehrere Jahre sicher und gut verträglich sind. Bei Menschen zeigen die bisherigen Daten, dass der Huntingtin-Spiegel im Laufe der Zeit immer niedriger wird, aber uniQure erwartet, dass sich die Senkung nach 12 Monaten stabilisiert, wie sie in ihren Tiermodellversuchen gesehen haben. Sie zeigen auch, dass höhere Dosen des Medikaments den Huntingtin-Spiegel nicht viel stärker senken als niedrige Dosen; stattdessen kann sich das Medikament in mehr Teile des Gehirns ausbreiten, sodass das gleiche Maß an Senkung in mehr Bereichen zu sehen ist, was ihrer Meinung nach von Vorteil sein wird.

Schließlich gibt es mehrere Studienteilnehmer in den USA und Europa, die bereits hohe Dosen von AMT-130 erhalten haben, und keiner von ihnen hatte bisher schwerwiegende gefährliche Nebenwirkungen.

Was kommt als Nächstes für AMT-130?

Obwohl diese frühen Daten ermutigend sind, dass AMT-130 das tut, was sich Wissenschaftler erhofft haben – den Huntingtin-Spiegel senken – ist es noch ein langer Weg, bis dies ein Medikament zur Behandlung von HD sein könnte. Eine Reihe von Szenarien sind möglich, die alle vom Ergebnis der Ergebnisse abhängen, die uniQure im zweiten Quartal 2023 veröffentlichen wird.

Im besten Fall und wahrscheinlich unwahrscheinlichen Szenario (aber wir können hoffen!) wird die nächste Datenveröffentlichung äußerst positive Ergebnisse liefern, die uniQure dazu veranlassen könnten, eine beschleunigte Zulassung des Medikaments anzustreben, um so schnell wie möglich mit der Behandlung von Menschen mit HD zu beginnen. Was wahrscheinlicher ist, aber in diesem Stadium noch Wunschdenken, ist, dass das nächste Datenupdate die vorläufigen Schlussfolgerungen, die wir bisher gezogen haben, aufrechterhält – das Medikament scheint sicher zu sein, greift das Ziel an, indem es Huntingtin senkt, und zeigt möglicherweise einige Anzeichen für eine Verbesserung der Symptome oder eine Verlangsamung des Fortschreitens von HD. In einem solchen Szenario würde uniQure wahrscheinlich eine viel größere Phase-3-Studie mit über 100 eingeschriebenen Patienten starten, die in Kontroll- und Behandlungsgruppen aufgeteilt sind, um in einer größeren Population festzustellen, ob das Medikament wirklich das tut, was sich die Wissenschaftler erhoffen – das Fortschreiten von HD verlangsamen oder aufhalten.

Wir müssen uns jedoch auf die Möglichkeit vorbereiten, dass die Ergebnisse im Jahr 2023 nicht das sind, was wir uns erhoffen. Eine Möglichkeit ist, dass das Medikament weiterhin sicher ist, aber der Huntingtin-Spiegel nicht gesenkt wird. Dies ist vielleicht nicht so schlimm, wie es scheint, es könnte sein, dass es einige Zeit dauert, bis ein messbarer Effekt von AMT-130 zu sehen ist, wir wissen einfach nicht, was wir in diesem Stadium erwarten sollen. Das schlimmste Szenario ist, dass Anzeichen von HD bei Menschen, die die Behandlung erhalten, schneller fortschreiten könnten – ähnlich den Ergebnissen der Tominersen-Studie. In diesem Fall müsste uniQure an den Reißbrett zurückkehren.

Abgesehen von all diesen Spekulationen unternimmt uniQure konkrete Schritte, um die Operation zu verbessern und den Zugang zu AMT-130 zu planen, falls sich die Ergebnisse dieser Studie als günstig erweisen sollten. Ein Nachteil dieser „One-Shot“-Therapie ist, dass der Eingriff selbst den ganzen Tag dauert. In einer dritten Kohorte von Patienten plant uniQure, eine viel kürzere Version der Operation zu testen, die nur einen halben Tag dauern würde.

Alles in allem sind die vorläufigen Sicherheits- und Huntingtin-senkenden Ergebnisse von uniQure ermutigend. Wir sind den mutigen Teilnehmern dieser beispiellosen Gentherapiestudie dankbar und erwarten mit Spannung die nächste Datenveröffentlichung.

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