Neubetrachtung der Vitamintherapie bei HD

Eine Forschungsgruppe in Spanien plant eine klinische Studie, um zu untersuchen, ob die Supplementierung mit Biotin und Thiamin helfen könnte, motorische Symptome der Huntington-Krankheit zu behandeln. Diese Strategie entstand aus ihren Beobachtungen, dass einige Proteinveränderungen sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen mit der HD-Genmutation denen ähnelten, die bei einer anderen seltenen Hirnerkrankung, der Biotin-Thiamin-responsiven Basalganglien-Erkrankung (BTBGD), beobachtet wurden. Wie HD betrifft BTBGD einen Teil des Gehirns, der Striatum genannt wird, und verursacht Bewegungsprobleme. Die tägliche Supplementierung mit Biotin- und Thiamin-Vitaminen ist eine zugelassene Behandlung für BTBGD und wurde bei Personen mit dieser Erkrankung erfolgreich eingesetzt. Eine aktuelle Veröffentlichung liefert einige Hinweise darauf, dass diese Behandlung auch bei HD einen Versuch wert sein könnte, aber eine rigorose klinische Studie an Menschen mit HD wäre zuerst erforderlich.

Behandlung der Huntington-Krankheit aus einem neuen Blickwinkel

Personen mit Huntington-Krankheit (HD) haben eine Mutation in einem Gen namens Huntingtin, die ein erweitertes, länger als normales Huntingtin-Protein erzeugt. Das Protein reichert sich im Gehirn an und gilt als toxisch für Gehirnzellen, was zu den Symptomen von HD führt. Die Forschung zur HD-Behandlung hat sich weitgehend auf die gezielte Beeinflussung des Huntingtin-Gens und des Proteins selbst konzentriert. Viele dieser Behandlungen und Therapien zielen darauf ab, die Huntingtin-Proteinspiegel durch verschiedene Methoden zu senken, und mehrere aktuelle klinische Studien, sowohl vergangene als auch gegenwärtige, wurden mit diesem Ziel entwickelt.

Jedoch ist das Forschungsfeld der HD vielfältig, und Wissenschaftler erforschen andere Behandlungsziele aus verschiedenen Blickwinkeln. Kürzlich hat eine Gruppe von HD-Forschern in Spanien die Rolle einer Proteinfamilie namens CPEBs bei neurodegenerativen Erkrankungen untersucht. Die Arbeit der Forschungsgruppe wurde im September 2021 in Science Translational Medicine veröffentlicht und von Dr. Jose Lucas am ersten Tag der CHDI HD Therapeutics Konferenz im März 2022 vorgestellt.

Die grundlegende Aufgabe von CPEB-Proteinen in Zellen ist es, das genetische RNA-Botschafts-Molekül so zu modifizieren, dass es die Größe und Menge der Proteine beeinflusst, die die RNA-Botschaft produziert. CPEBs beeinflussen die Proteinherstellung, indem sie einen Teil der RNA-Botschaft, den sogenannten Poly-A-Schwanz, verlängern oder verkürzen. Dieser Schwanz kann an leicht unterschiedlichen Stellen platziert werden, wodurch ein Gen verschiedene „Rezepte“ zur Herstellung von Proteinen unterschiedlicher Länge erstellen kann. Wenn ein Poly-A-Schwanz sehr kurz ist, signalisiert dies, dass das RNA-Rezept zerstört werden sollte. Daher können die Aktionen und Mengen von CPEBs die Längen und Spiegel wichtiger Proteinmoleküle in Zellen erheblich beeinflussen.

Von CPEBs zum Vitaminmangel

CPEB-Proteine spielen bekanntermaßen eine Rolle bei der Gehirnentwicklung und in erwachsenen Nervenzellen. Veränderungen in den Aktivitäten und Spiegeln von CPEB-Proteinen wurden bei der Untersuchung von Autismus und Epilepsie beobachtet, aber CPEB-Proteine waren bei neurodegenerativen Erkrankungen wie HD noch nicht genau untersucht worden. In dieser aktuellen Studie beobachtete Lucas‘ Team Veränderungen der CPEB-Spiegel in den Gehirnen von Menschen und Mäusen mit dem HD-Gen. Dies veranlasste sie, genauer zu untersuchen, wie sich dies auf die Spiegel anderer RNA-Botschaften und Proteine auswirkte, die mit HD und anderen Hirnerkrankungen in Verbindung stehen.

Eines der Gene, das von Veränderungen der CPEB-Spiegel betroffen war, war ein Gen, das bei der Biotin-Thiamin-responsiven Basalganglien-Erkrankung (BTBGD) identifiziert wurde. Dies ist eine sehr seltene genetische Erkrankung (eins zu einer Million), die normalerweise im frühen Kindesalter auftritt und die Fähigkeit des Gehirns beeinträchtigt, diätetisches Thiamin (auch bekannt als Vitamin B1) zu verwerten. Wie HD verursacht BTBGD Schäden an einem Teil des Gehirns, der Striatum genannt wird, was zu Problemen mit Bewegung, Stimmung und Denken führt. Doch im Gegensatz zu HD gibt es eine Behandlung, die mehr als nur Symptome lindern kann. Bei täglicher oraler Verabreichung von Biotin und Thiamin wird typischerweise eine vollständige klinische Genesung von BTBGD berichtet, wenn die Behandlung kurz nach dem Auftreten der Symptome begonnen und eine lebenslange Behandlung aufrechterhalten wird. Die klinischen Ähnlichkeiten zwischen BTBGD und HD sowie ihre genetischen Befunde veranlassten Lucas‘ Gruppe zu untersuchen, ob auch bei HD ein Thiaminmangel auftreten könnte und ob eine Vitaminsupplementierung eine Möglichkeit zur Behandlung wäre.

Tatsächlich fanden die Forscher heraus, dass Mäuse mit HD BTBGD-ähnliche Blutwerte aufwiesen, einschließlich Thiaminmangel, und menschliches HD-Hirngewebe zeigte ebenfalls Anzeichen eines Thiaminmangels. Dies veranlasste sie, eine Kombination aus hochdosiertem Biotin und Thiamin an zwei Arten von Mäusen mit HD zu testen. Die Behandlung verhinderte einen Mangel an Thiamin im Gehirn, verbesserte die Gehirngesundheit und verringerte die Rate des Nervenzellverlusts im Vergleich zu unbehandelten Mäusen. Basierend auf diesen Beobachtungen glauben die Forscher, dass auch Personen mit HD von einer Thiamin- und Biotin-Vitaminsupplementierung profitieren könnten.

Übertragung von Erkenntnissen von Mäusen auf Menschen?

Diese vielversprechenden Ergebnisse bei Mäusen bedeuten nicht, dass Personen mit HD große Mengen an Biotin und Thiamin aus dem Supermarkt einnehmen sollten. Die in Mausmodellen durchgeführte Forschung beschränkte sich auf die motorischen Symptome von HD und bewertete nicht die kognitiven und psychiatrischen Symptome von HD. Wie wir immer wieder gelernt haben, können Tiere und Zellen in der Petrischale wertvolle Einblicke in HD und einen Ausgangspunkt für die Erprobung von Therapien liefern, aber der einzige Weg, die Sicherheit und Wirksamkeit neuer Behandlungen zu testen, ist die Durchführung klinischer Studien. Bislang haben vielversprechende vitaminbasierte Therapien (z. B. CoQ10) sich in Humanstudien nicht bewährt.

Trotz dieser Einschränkungen wird eine randomisierte Studie in Spanien konzipiert, um Biotin und Thiamin zur Behandlung von Menschen mit HD einzusetzen, in der Hoffnung, dass die kombinierte orale Therapie den Verlauf von HD bei Menschen mit HD in frühen bis mittleren Stadien beeinflussen könnte. Klinische Tests könnten ein logischer nächster Schritt sein, obwohl einige Forscher und Kliniker die Frage aufgeworfen haben, warum das Studiendesign keine Placebogruppe zum Vergleich einschließt. Dennoch ist die Vitaminsupplementierung leicht umsetzbar, und eine hochdosierte Kombinationstherapie aus Biotin und Thiamin hat sich bereits als sicher erwiesen. Darüber hinaus sind beide Vitamine von verschiedenen Aufsichtsbehörden zugelassen und kostengünstig erhältlich. Wir sind ermutigt durch die Erkenntnis, dass diese Art der Therapie für Patienten mit BTBGD nachweislich gut verträglich, sicher und wirksam ist, und freuen uns darauf, weitere Neuigkeiten über die bevorstehende Studie an Menschen mit HD zu erfahren.

Mehr erfahren

• CPEB-Veränderung und aberrante Transkriptom-Polyadenylierung führen zu einem behandelbaren SLC19A3-Mangel bei der Huntington-Krankheit (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• Studie zur kombinierten Anwendung von Thiamin und Biotin bei Patienten mit Huntington-Krankheit (HUNTIAM)