Ein Schlaglicht auf Huntingtin: Ein Werkzeug zur Echtzeitmessung der Huntingtin-Senkung

Eine neue Ergänzung des Forschungsinstrumentariums für die Huntington-Krankheit lässt uns „sehen“, wie gut Huntingtin-senkende Medikamente in den Gehirnen von HD-Tiermodellen wirken. Eine internationale Zusammenarbeit von Wissenschaftlern aus Belgien, Deutschland, den USA und Großbritannien testete ihr kürzlich entwickeltes Werkzeug, einen sogenannten PET-Liganden, in HD-Mausmodellen. Als diese Mäuse mit einer Huntingtin-senkenden Therapie behandelt wurden, konnten die Forscher verfolgen, wie gut die Behandlung wirkte.

Was sind PET-Liganden und warum brauchen wir einen im HD-Forschungsinstrumentarium?

PET-Liganden oder PET-Tracer sind chemische Werkzeuge, die Wissenschaftlern und Klinikern ermöglichen, in verschiedene Teile deines Körpers zu „sehen“. Sobald eine Person mit einem PET-Liganden behandelt wurde, normalerweise durch Schlucken einer Flüssigkeit oder eine intravenöse Injektion, werden Bilder in einem PET-Scanner aufgenommen, und eine bestimmte Region oder Eigenschaft des Körpers leuchtet auf. Diese Methode wird häufig bei Krebs, Herzerkrankungen und Hirnstörungen in regelmäßigen Abständen eingesetzt, um Klinikern bei der Diagnose zu helfen, den Krankheitsverlauf zu verfolgen oder zu verstehen, wie gut eine Behandlung wirken könnte.

Menschen mit HD haben eine expandierte Form des Huntingtin-Gens, das eine toxische Form des Huntingtin-Proteins produziert. Diese toxische Form des Proteins kann sich nicht richtig zusammenfügen und bildet Klumpen, die sich im Laufe der Zeit ansammeln. Viele verschiedene Unternehmen und Organisationen erforschen Huntingtin-senkende Medikamente, die darauf abzielen, die Klumpen oder die Menge des produzierten toxischen Huntingtin-Proteins zu reduzieren. Diese Medikamente werden im Labor und in der Klinik untersucht und liegen in verschiedenen Formen vor, darunter Antisense-Oligonukleotide, Gentherapie und Spleiß-modulierende Ansätze, die wir alle hier besprochen haben. Der PET-Ligand in dieser jüngsten Untersuchung, über den wir auch schon früher geschrieben haben, bindet an toxische Huntingtin-Klumpen und kann zur Visualisierung dieser verwendet werden. Dies könnte nützlich sein, um die Ansammlung von Huntingtin im Gehirn einer Person im Laufe der Zeit zu verfolgen, sowie wie sich die Huntingtin-Spiegel als Reaktion auf Huntingtin-senkende Medikamente ändern.

Die Idee, einen PET-Liganden zur Verfolgung von HD-Therapien zu verwenden, ist aus mehreren Gründen attraktiv. Erstens ist das Verfahren nicht-invasiv, sodass es eine weniger belastende Möglichkeit bieten könnte, zu verfolgen, wie sich die Huntingtin-Spiegel ändern, verglichen mit aktuellen Methoden, die die Analyse von mittels Lumbalpunktion entnommener Rückenmarksflüssigkeit beinhalten. Zweitens würden PET-Liganden es uns ermöglichen, genau zu sehen, welche Hirnregionen welches Maß an Huntingtin-Senkung aufweisen, während die Messung der Rückenmarksflüssigkeit nur ein Stellvertreter dafür ist, was im Gehirn als Ganzes geschieht. Drittens würden PET-Liganden einen spezifischen Messwert für die mutierte Form des Huntingtin-Proteins liefern, während die meisten aktuellen Methoden die gesamten Huntingtin-Spiegel messen – normale und toxische Formen des Proteins.

PET-Liganden können uns helfen, das Fortschreiten HD-ähnlicher Symptome in Tiermodellen zu untersuchen

Die Autoren dieser jüngsten Arbeit bewerteten zunächst, wie gut der PET-Ligand die toxischen Proteinklumpen in sezierten Gehirnproben verschiedener HD-Mausmodelle binden konnte. Sie zeigten, dass der PET-Ligand in verschiedenen Hirnregionen immer stärker aufleuchtete, je älter die HD-Mäuse wurden, während die Gehirne von Mäusen ohne HD dunkel blieben. Dies entsprach dem Auftreten von Huntingtin-Klumpen, die mit einer cleveren „Färbung“ unter dem Mikroskop sichtbar gemacht werden konnten.

Sie zeigten dann, dass der PET-Ligand genau dieselben Klumpen in Gehirnproben von HD-Mausmodellen und auch in einer postmortalen Gehirnprobe eines Patienten mit HD band. Das sind gute Nachrichten; es bedeutet, dass der PET-Ligand an das erwartete Ziel bindet – die toxischen Huntingtin-Klumpen.

Die Forscher untersuchten dann, wie der PET-Ligand in der Lage war, Anzeichen von HD in lebenden Mausmodellen über deren Lebensspanne hinweg zu verfolgen. PET-Scans wurden zu 4 Zeitpunkten durchgeführt, und bei den normalen Mäusen wurden keine Veränderungen festgestellt, aber bei HD-Modellmäusen leuchteten ihre Gehirne im Laufe der Zeit auf, was auf die Ansammlung der toxischen Klumpen des Huntingtin-Proteins hindeutet.

Verfolgung der Auswirkungen von Huntingtin-senkenden Behandlungen im Gehirn in Echtzeit

Um zu sehen, ob der neue PET-Ligand nützlich wäre, um die Wirksamkeit von HD-Therapien zu messen, wurden verschiedene HD-Mausmodelle mit einem Huntingtin-senkenden Medikament behandelt. Das in dieser Studie verwendete Medikament ist eine einmalige Gentherapie, bei der ein Virus in das Gehirn injiziert wird. HDBuzz schrieb über diese Art von Huntingtin-senkendem Medikament, genannt ZFP, als mögliche Behandlung für HD, und obwohl sie in Labormodellen vielversprechend sind, wurden sie noch nicht in klinischen Studien an Menschen getestet.

Um die Auswirkungen des ZFP im Laufe der Zeit zu überwachen, erhielten die HD-Mäuse die echte ZFP-Behandlung auf einer Seite ihres Gehirns und eine Schein- oder „Kontroll“-Behandlung auf der anderen. Eine Reihe von PET-Scans im Laufe der Zeit zeigte, dass in der Region des Gehirns, in die das echte ZFP injiziert worden war, weniger Klumpen von toxischem Huntingtin angesammelt waren als auf der scheinbehandelten Seite. Die Verabreichung des ZFP-Medikaments in jüngerem Alter war wirksamer als eine spätere Verabreichung. Dieser Befund ist wichtig, da er darauf hindeutet, dass Huntingtin-senkende Behandlungen möglicherweise in den sehr frühen Stadien der Krankheit am besten wirken.

Zusätzlich zur Betrachtung der Huntingtin-Klumpen mit dem neuen PET-Liganden untersuchte das Team auch Marker für spezifische Arten von Gehirnzellen, die als mittelgroße Stachelneuronen bezeichnet werden. Bei Menschen mit HD wird diese Art von Gehirnzellen im Verlauf der Krankheit geschädigt. Mäuse, die mit dem Huntingtin-senkenden ZFP behandelt wurden, zeigten mehr Anzeichen gesunder mittelgroßer Stachelneuronen als die Kontrollmäuse, was darauf hindeuten könnte, dass die Reduzierung der Spiegel des toxischen Huntingtin-Proteins Nervenzellen schützen könnte.

Wichtig ist, dass die Wissenschaftler ihre Ergebnisse in einem weiteren HD-Mausmodell mit einer zusätzlichen Methode zur Huntingtin-Senkung reproduzierten. Sie führten auch viele wichtige Kontrollexperimente durch, um zu beweisen, dass ihre experimentellen Werkzeuge – HD-Tiere, Huntingtin-senkende Behandlungen und PET-Liganden – ordnungsgemäß funktionierten. Die wichtigste Erkenntnis aus all diesen Experimenten ist, dass dieser neue PET-Ligand nützlich ist, um Klumpen von toxischem Huntingtin in mehreren Modellen, die im Laufe der Zeit mit verschiedenen Medikamenten behandelt wurden, zu messen. Darüber hinaus bestätigen die PET-Liganden, dass Huntingtin-senkende Behandlungen am besten wirken, wenn sie früh im Krankheitsverlauf verabreicht werden.

Was kommt als Nächstes für Huntingtin-PET-Liganden?

Es ist zwar eine gute Nachricht, dass dieses Werkzeug zur Verfolgung von Symptomen und auch dazu verwendet werden kann, uns die Auswirkungen von Huntingtin-senkenden Behandlungen in Mausmodellen der HD „sehen“ zu lassen, doch bleibt abzuwarten, ob diese Werkzeuge bei Menschen mit HD ebenso nützlich sind. Eine Studie ist bereits im Gange, um zu testen, ob der Huntingtin-PET-Ligand beim Menschen sicher ist. Wenn er sich als sicher erweist, müssen nachfolgende Studien zeigen, dass dieses Werkzeug zur Verfolgung des Fortschreitens von HD-Symptomen bei Menschen eingesetzt werden kann. Entscheidend ist, dass HD-Forscher sehr daran interessiert sein werden zu erfahren, ob der PET-Ligand verwendet werden kann, um zu überwachen, wie Huntingtin-senkende Medikamente die Ansammlung der toxischen Klumpen beim Menschen verlangsamen oder unterbrechen könnten.

Die Autoren dieser Arbeit heben auch eine Reihe weiterer Herausforderungen bei der derzeitigen Verwendung dieses PET-Liganden hervor. Am kritischsten ist, dass wir auch noch nicht wissen, wie sich die Messung der Huntingtin-Spiegel mit dem PET-Liganden im Vergleich zur derzeit verwendeten Methode der Analyse der Rückenmarksflüssigkeit verhält – eine direkte Vergleichsanalyse dieser beiden Ansätze wird für Wissenschaftler unerlässlich sein, um herauszufinden, was all diese verschiedenen Messwerte uns sagen könnten.

Wir erwarten, dass es beim bevorstehenden CHDI-Treffen weitere Diskussionen über den Huntingtin-PET-Liganden geben wird, also behalte diesen Bereich für weitere Updates im Auge.

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• Entwicklung eines Liganden zur In-vivo-Bildgebung von mutiertem Huntingtin bei der Huntington-Krankheit (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)