Hält das Blut den Schlüssel dazu, Behandlungen bei HD-Patienten früher zu testen?

Forscher der Johns Hopkins unter der Leitung von Wenzhen Duan haben eine nicht-invasive Methode entwickelt, um das Fortschreiten der Huntington-Krankheit (HD) zu verfolgen, die eingesetzt werden könnte, bevor Patienten überhaupt Symptome zeigen. Mithilfe einer Art Gehirnscan, genannt MRT, haben die Forscher gezeigt, dass sie in Mausmodellen der HD die Blutmenge im Gehirn genau messen können. Es wird vorgeschlagen, dass dies als Biomarker für das Fortschreiten der HD verwendet werden könnte, noch bevor traditionell gemessene Symptome auftreten. Biomarker sind Labortests, die wir durchführen können, um den Krankheitsverlauf bei einem lebenden Patienten vorherzusagen, und sie könnten der Schlüssel zur Identifizierung wirksamer HD-Medikamente sein.

Warum brauchen wir verschiedene Biomarker für HD?

Trotz jüngster Enttäuschungen bei den Ergebnissen klinischer ASO-Studien hat die HD-Forschungsgemeinschaft die Hoffnung keineswegs aufgegeben, ein Medikament zu entwickeln, das das mutierte Huntington-Krankheitsgen ausschalten oder die Krankheit auf andere Weise verlangsamen würde. In vielen Fällen testen die bisher durchgeführten klinischen Studien Medikamente an „manifesten“ Patienten, die klare HD-Symptome aufweisen, die während der gesamten Studie überwacht werden können, um festzustellen, ob das untersuchte Medikament wirkt oder nicht.

Aber vielleicht müssen wir diese Medikamente in einem früheren Krankheitsstadium testen, um HD im Keim zu ersticken? Das Problem bei der Entscheidung, ein neues Medikament frühzeitig zu testen, bevor Patienten Symptome haben, ist herauszufinden, was wir messen könnten, um zu sehen, ob das Medikament wirkt. Hier kommen Biomarker ins Spiel. Wenn wir einen Biomarker finden könnten, der bei Patienten ohne offensichtliche Symptome gemessen werden könnte, könnte dies für Ärzte sehr hilfreich sein, um Patienten zu verfolgen und zu überwachen und hoffentlich in Zukunft zu sehen, ob Medikamente helfen, das Fortschreiten ihrer Krankheit selbst in sehr frühen Stadien zu verlangsamen.

Ist das Blutvolumen ein guter Biomarker?

Eine gute Durchblutung ist sehr wichtig für ein gesundes Gehirn, da sie Sauerstoff und andere Nährstoffe zu den Gehirnzellen transportiert, um sie gut zu versorgen und richtig funktionieren zu lassen. Ohne gute Durchblutung oder eine gute Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen können Gehirnzellen erkranken und absterben. Überraschenderweise ist bei Menschen mit HD das Blutvolumen im Gehirn im Vergleich zu Menschen mit gesundem Gehirn signifikant geringer.

In dieser Studie verwendete Duans Team eine Art MRT-Gehirnscan, der es ihnen ermöglicht, das präzise Blutvolumen in den Gehirnen von HD-Mäusen zu berechnen, die so manipuliert wurden, dass sie eine ähnliche Mutation wie Menschen mit HD aufweisen. Das in diesem Scan gemessene Blutvolumen verändert sich über die Lebensdauer der HD-Maus. Selbst als die Mäuse sehr jung waren und noch keine Anzeichen von HD-Symptomen zeigten, waren die Blutvolumina bereits niedriger als normal. Die Forscher schlagen vor, dass eine sorgfältige Verfolgung des Blutvolumens im Gehirn als früher Biomarker für das Fortschreiten der HD nützlich sein könnte.

Können Blutvolumenmessungen anzeigen, ob HD-Medikamente wirken?

Die Forschergruppe untersuchte auch, ob die Verwendung von CRISPR zur Bearbeitung der HD-Mutation die Anzeichen von HD im Mausmodell verbesserte. CRISPR ist eine Gen-Editierungs-Technologie, die es Wissenschaftlern ermöglicht, einen Bereich der DNA-Sequenz präzise zu verändern. In diesem Fall wurde CRISPR verwendet, um beide Kopien des Huntingtin-Gens – sowohl die normale als auch die krankhafte Form – stillzulegen, um die Expression beider auszuschalten. Dies ist ein ähnlicher Ansatz wie bei Huntingtin-senkenden Therapien, die derzeit in klinischen Studien unter der Leitung von Novartis, uniQure und anderen durchgeführt werden.

Mithilfe der MRT-Scan-Technik und anderer Gehirnfunktionstests verglichen die Forscher normale HD-Mäuse mit solchen, die mit der CRISPR-Therapie behandelt worden waren. Wie erwartet verzögerte die CRISPR-Therapie den Beginn der Symptome bei HD-Mäusen.

Wichtig ist jedoch, dass CRISPR-behandelte Mäuse ihre veränderten Gehirnblutvolumina wiederhergestellt hatten, selbst als die Mäuse in einem Alter waren, in dem Symptome noch nicht gemessen werden konnten. Dies zeigt, dass mit dieser Behandlung die Verwendung des Gehirnblutvolumens als Biomarker für die Krankheit zeigen kann, ob frühe Behandlungen wirken oder nicht.

Das sieht gut aus für Mäuse, aber wie sieht es bei Menschen mit HD aus?

Während die Veränderung des Blutvolumens im Gehirn von HD-Mäusen das nachahmt, was wir aus den Gehirnen von Menschen mit HD kennen, ist es wichtig zu bedenken, dass all diese Experimente an Mäusen und nicht an Menschen durchgeführt wurden, die offensichtlich unterschiedliche Gehirnstrukturen haben. Es ist noch ein langer Weg, bis wir sicher sein können, dass dieses gleiche Maß an Gehirnblutvolumen ein guter Biomarker bei Menschen mit HD sein wird. Dazu müssen wir diese Ergebnisse in klinischen Studien mit Menschen validieren. Ein Vorteil dieses neuen Blutvolumen-Ansatzes ist, dass die MRT ein nicht-invasives Verfahren ist, daher wäre die Betrachtung dieser Messung hoffentlich weniger belastend für Patienten im Vergleich zu einer Lumbalpunktion oder anderen derzeit verwendeten invasiven Maßnahmen.

Dies ist jedoch ein vielversprechender Schritt vorwärts in der HD-Medikamentenentwicklung. Wissenschaftler haben nun eine neue Messgröße, die sie im Labor verwenden können, um Veränderungen in HD-Modellen zu untersuchen, bevor Symptome auftreten, und um verschiedene Medikamente in diesen Modellen zu testen. Die Hoffnung ist, dass eine frühzeitige Intervention mit guten Medikamenten bei Menschen mit einer HD-Diagnose das Fortschreiten der Huntington-Krankheit verzögern oder sogar ganz stoppen könnte. Wir freuen uns darauf, mehr über diese Arbeit zu lesen!

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• Studienartikel – „Huntingtin-Stilllegung verzögert den Beginn und verlangsamt das Fortschreiten der Huntington-Krankheit: eine Biomarker-Studie“ (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)