Die Struktur des mutationsfreien Huntington-Proteins ist ermittelt
Dank Kryo-Elektronen-Mikroskopie konnte endlich die Struktur des gesunden Huntingtins entschlüsselt werden!
Von Caroline Casey 7. April 2018 Bearbeitet von Professor Ed Wild Übersetzt von Rebecca Ursprünglich veröffentlicht am 3. April 2018
Die Ursache der Huntington-Krankheit ist nun schon seit 1993 bekannt. Allerdings war es bisher nicht möglich die physikalische Struktur des Huntingtins - also des Eiweißes, dass aufgrund des Huntington-Gens produziert wird - zu ermitteln. Nun ist genau das deutschen Wissenschaftlern in einer Studie zunächst für das gesunde Huntingtin gelungen. Auch wenn also die Struktur der mutierten Form noch nicht erfasst ist, bietet diese Studie eine hervorragende Grundlage für weitere Forschungen und wird die Entwicklung geeigneter Medikamente beschleunigen.
Kenne deinen Feind
Wir wissen, dass ein mutiertes Huntington-Protein die Huntington-Krankheit verursacht und wir kennen auch einige Arten und Weisen, auf die es im Gehirn Schäden anrichtet. Allerdings hatten wir bisher noch keine Ahnung, wie das Eiweiß eigentlich aussieht. Das macht es sehr schwierig, es davon abzuhalten, Schäden anzurichten. Man stelle sich einen Bauern vor, dessen Ernte jede Nacht von einem Tier zerstört wird. Wenn der Bauer ein Foto des Tiers hat, ist es für ihn viel einfacher, sich eine Strategie zu überlegen, wie er das Tier von seinen Feldern fernhalten kann. Denn es macht einen Unterschied, ob es sich um einen betrunkenen Elefanten oder eine Schar von Heuschrecken handelt. Und sehr ähnlich verhält es sich mit den Krankheiten des Gehirns: wenn man weiß, wie ein Protein aussieht, ist das eine riesige Hilfe, wenn man verstehen möchte, wie es funktioniert und wie man Medikamente entwickeln könnte, die sein Verhalten ändern.
Eine buchstäblich coole Wissenschaft
Die Technik dieser speziellen Studie ist die ausgefeilteste heute verfügbare Mikroskopie, die letztes Jahr sogar den Nobelpreis für Chemie mit sich brachte. Sie nennt sich Kryo-Elektronen-Mikroskopie, oder auch Kryo-EM. Dabei wird mit einem Elektronenstrahl auf eine Probe gezielt, die mithilfe einer extrem kalten Flüssigkeit bei etwa zweihundert Grad minus eingefroren wurde.
Wenn die Elektronen auf die Probe treffen, werden sie an ihr gestreut und danach mit einem Detektor gemessen. So wird ein Bild erstellt. Dabei können sowohl Strukturen als auch die zugrundeliegenden Materialien qualitativ erfasst werden. Um eine dreidimensionale Struktur abzubilden, sind hunderte von Aufnahmen aus verschiedenen Winkeln nötig. Sie werden anhand von Computern zu einem 3D-Modell zusammengesetzt.
Diese Abbildungen, die mithilfe der Kryo-EM erstellt werden, sind so präzise, dass die Autoren der Studie - die Gruppe von Stefan Kochanek an der Universität Ulm - in der Lage waren die Struktur des Huntingtins mit einer Auflösung von einem Milliardstel-Zentimeter zu dokumentieren. Sie stellten fest, dass das Protein aus zwei Teilen besteht, die mit einer Art Brücke verbunden sind. Das ist eine wichtige Erkenntnis, denn es legt nahe, dass Huntingtin wie eine Art Proteinsammelstelle wirken könnte. Mit anderen Worten handelt es sich bei Huntingtin um ein Mutterschiff, an das viele verschiedene Proteinraumschiffe andocken können.
Was ist daran so besonders?
Vielleicht denken Sie sich gerade, warum es so lange gedauert hat, das herauszufinden? Prinzipiell liegt das an der Komplexität und Flexibilität des Huntington-Proteins. Um ein 3D-Bild des Eiweißes zu erstellen, muss es aus vielen Winkeln fotografiert werden und um diese später zusammensetzen zu können, muss das Eiweiß über die gesamte Zeit hinweg starr an der gleichen Stelle bleiben. Leider geht das nicht mit Huntingtin alleine. Die Wissenschaftler in Ulm mussten ihm ein weiteres Protein anhängen, das so genannte ‘Huntingtin-assoziierte Protein 40’ oder HAP40. Dieses kann sich mit beiden Teilen des Huntingtins und auch mit der Brücke dazwischen verbinden und das ganze so stabilisieren, dass es aufhört sich zu bewegen. So war es dem Huntingtin möglich während des Fototermins stillzuhalten.
Wie sieht es mit der mutierten Form des Huntingtins aus?
Die bekannt gewordene Proteinstruktur ist die des gesunden Huntingtins, Wissenschafler sagen auch des “wilden Typs”. Wie sieht es aber mit der Struktur des mutierten Huntingtins aus? Sicherlich muss man doch wissen, wie das mutierte Eiweiß aussieht, um etwas gegen die Huntington-Krankheit unternehmen zu können, oder?
Auf der einen Seite ja, es besteht der Bedarf, die Struktur der schädlichen Version von Huntingtin zu identifizieren und dieses Wissen wäre ungeheuer nützlich, um Therapien zu entwickeln. Allerdings stellen sich den Wissenschaftlern hier noch eine Reihe von Herausforderungen in den Weg.
Unglücklicherweise verändert die Anwesenheit der Mutation die Art, auf die das Protein mit anderen Proteine interagiert. Wahrscheinlich ist das einer der Gründe, warum es schädlich ist. Erinnern Sie sich daran, dass der Erfolg der mikroskopischen Aufnahmen dadurch herbeigeführt wurde, dass Huntingtin mit einem anderen Protein stabilisiert wurde, mit HAP40. Die Mutation bewirkt jedoch, dass die Verbindung der beiden Proteine nicht so gut hält. Das heißt, es können keine präzisen Aufnahmen mit Kryo-EM gemacht werden. Das haben die Autoren in ihrer Veröffentlichung herausgestellt.
Auf welche Weise kann das neue Wissen helfen?
Die Struktur des mutierten Huntingtins wird hoffentlich bald ermittelt werden, jetzt da man bereits das Gesicht des wilden Typs kennt. Allerdings ist auch die Kenntnis der Struktur des wilden Typs schon ein großer Schritt. Trotz Jahrzehnten der Forschung können wir nämlich immer noch nicht vollständig die Funktionen des Huntingtins in unseren Zellen verstehen, weder im Gehirn noch im Rest des Körpers. Da die Struktur eines Eiweißes grundsätzlich seine Wechselwirkungen mit anderen Molekülen bestimmt, können die neuen Ergebnisse nun dazu verwendet werden, genau diese offenen Fragen zu beantworten. Es handelt sich bei den Ergebnissen also um ein Licht, dass es der Wissenschaft ermöglicht, nicht länger in der Dunkelheit stochern zu müssen und hoffentlich systematisch die Aufgaben von Huntingtin aufzudecken.
Zum Abschluss lässt sich sagen, dass die Erkenntnisse den Versuchen, neue Medikamente zu entwickeln, einen großen Schub geben werden. Insbesondere wird auf Hochtouren an der Entdeckung der Struktur des mutierten Huntingtins gearbeitet werden. Daraus könnten sich dann mögliche Medikamentenentwicklungen ableiten lassen, die die mutierte Form weniger schädlich machen und gleichzeitig die gesunden Funktionen von Huntingtin erhalten.
