Unser Bericht vom zweiten Tag der “Huntington’s-Disease-Therapeutics”-Konferenz beschäftigt sich schwerpunktmäßig mit Reparaturen an der DNA.

Mittwochmorgen - DNA-Reparatur bei der Huntington-Krankheit

Guten Morgen von der “Huntington’s-Disease-Therapeutics”-Konferenz 2018! Das heutige Update ist relativ kurz, weil am Nachmittag Poster Präsentationen stattfinden. Beim Vormittagsabschnitt ging es um die Möglichkeiten von DNA-Reparaturen - das ist aktuell ein heißes Eisen aufgrund vielversprechender genetischer Studien an Huntington-Patienten. Diese umfassenden Studien zeigten, dass genetische Variationen außerhalb des Huntington-Gens mitbestimmen, wann bei einer Person mit mutiertem Huntington-Gen die ersten Symptome auftreten. Überraschenderweise befanden sich viele dieser Variationen in Genen, die die DNA-Reparatur unterstützen.

Jong-Min Lee vom Massachusetts General Hospital berichtet den Zuhörern neueste Ergebnisse vom GeM-HD-Konsortium - einer internationalen Gruppe von Wissenschaftlern, die nach genetischen Variationen forscht, welche den Ausbruchszeitpunkt der Huntington-Krankheit beeinflussen. Das GeM-HD-Konsortium benützt Mikrochips, die winzige Variationen entlang des gesamten Genoms von tausenden von Huntington-Patienten auslesen. Daraus entsteht eine riesige Datenbank, die mit der Frage konfrontiert wird, ob irgendwelche dieser Variationen mit dem Beginn der Krankheit in Verbindung stehen. Zuletzt wurden zur Analyse Daten von 9.000 Huntington-Patienten herangezogen. Durch diese große Datenmenge konnten noch mehr Variationen identifiziert werden, die sich auf den Ausbruchszeitpunkt der Krankheit auswirken. Diese Variationen sind wiederum bemerkenswert nah an weiteren DNA-Reparaturgenen. Lee beschreibt eine subtile Variation in der Abfolge des Huntington-Gens selbst, die auch das Alter des Ausbruchs mitbestimmt. Die stärkste durch Gem-HD identifizierte Auswirkung betrifft jedoch ein Gen namens FAN1. Einige Variationen in diesem Gen haben einen positiven Effekt auf den Ausbruchszeitpunkt, andere Variationen wirken sich negativ aus. Das legt nahe, dass eine der Aufgaben von FAN1 von zentraler Bedeutung für das Fortschreiten der Huntington-Krankheit ist. Lee legt Nachweise vor, dass Menschen mit mehr FAN1 im Gehirn einen zeitlich späteren Ausbruch zeigten. Daran spiegelt sich, wie mächtig Genstudien sein können: wenn es eine Möglichkeit gibt, die Aktivität von FAN1 künstlich zu erhöhen, könnte das wahrscheinlich eine Verzögerung der Huntington-Krankheitsverlaufs bedeuten.

Guo-Min Li von der University of Texas Southwestern untersucht einen Prozess namens “Fehlerreparatur”, dabei handelt es sich um eine der Arten, auf die Zellen DNA-Schäden beseitigen. Diese Fehlerreparatur ermöglicht es Zellen, kleine Fehler zu reparieren, die plötzlich auftreten, wenn Zellen ihre DNA kopieren. Wenn solche Reparaturgene von Mutationen betroffen sind, kommt es mit hoher Wahrscheinlichkeit zu Krebs, denn Fehler pflanzen sich ungehindert fort. Li verweist darauf, dass, obwohl die Fehlerreparatur höchstnützlich ist, sie manchmal selbst irren kann. Einer dieser Irrtümer ist die Tendenz, lange, sich wiederholende Abschnitte der DNA weiter zu verlängern. Die Genmutation, die die Huntington-Krankheit hervorruft - eine Wiederholung der DNA-Buchstaben “C-A-G” - ist so ein sich wiederholender Abschnitt. Lis Gruppe beschäftigt sich mit dem Prozess, durch den die Fehlerreparatur für eine Verlängerung solcher Gene sorgt. Sie haben bereits einige spezifische Prozesse identifiziert, die verantwortlich sind und Li sagt, dass es sich hierbei um mögliche Angriffspunkte für neue Huntington-Medikamente handeln könnte.

Lorena Beese von der Duke University studiert ebenfalls Fehlerreparaturen. Ihre Gruppe konzentriert sich darauf, wie genau bestimmte Proteine ihre Arbeit durchführen - wie sie Fehler wahrnehmen, sie herausschneiden und dann die losen Enden der DNA wieder verbinden. Die Enzyme, die Beese’s Gruppe bereits im Detail beschrieben hat, könnten sich ebenfalls als geeignet für eine künftig Medikation herausstellen, indem man darauf Einfluss nimmt, wie sie mit langen CAG-Wiederholungen umgehen.

Peter McKinnon vom St. Jude’s Children’s Research Hospital ist ein Experte für DNA-Reparatur. Er stellt der Zuhörerschaft die verschiedenen Arten von DNA-Schäden vor, die im Gehirn auftreten. Das Gehirn ist aus sicht der DNA-Reparatur besonders interessant, da sich über die längste Zeit unserer Lebensdauer unsere Neuronen nicht teilen. Daher können sie die Werkzeuge der DNA-Reparatur, die bei Zellteilung eingesetzt werden, gar nicht anwenden. McKinnons Gruppe beschäftigt sich mit gewissen DNA-Schadensmechanismen, die darauf beruhen, dass nur einer der beiden DNA-Stränge repariert wird, der andere bleibt schadhaft.

Partha Sarkar von der University of Texas untersucht das Huntington-Protein und seine direkten Wechselwirkungen mit DNA und DNA-bearbeitenden Proteinen. Es stellte sich heraus, dass das mutierte Huntingtin sich bei einem Protein namens PNKP aufhält, dessen Aufgabe es ist, sich um die DNA zu kümmern. Dabei hindert das mutierte Huntingtin PNKP daran, seine Arbeit zu tun. So könnte sich durch das mutierte Huntingtin die Beschädigung der DNA verstärken.

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