Eine frühe Rolle für das Huntington-Krankheits-Gen – aber glauben Sie nicht alle Schlagzeilen

Es tauchen neue Hinweise auf die normale Rolle des Gens auf, das die Huntington-Krankheit verursacht. Ein aktueller Bericht verwendet modernste Techniken, um diese Frage in Zellen zu untersuchen, die im Labor wachsen. Wir helfen dabei, die faszinierende neue Wissenschaft von einigen beängstigend klingenden Schlagzeilen zu trennen.

Coole Wissenschaft, schade um die Berichterstattung

Sie haben möglicherweise kürzlich einige ominöse Schlagzeilen gesehen, wie z. B. „Huntingtons ‚erster Domino‘ könnte vor der Geburt fallen“ und sogar Andeutungen, dass Huntingtin-senkende Medikamente „tatsächlich mehr schaden als nutzen“ könnten. Diese Geschichten wurden durch die kürzlich erfolgte Veröffentlichung einer faszinierenden Studie von Ali Brivanlou und Kollegen an der Rockefeller University ausgelöst. Fazit: Die Wissenschaft ist interessant, aber sie hat keine wirklichen Auswirkungen auf Huntingtin-senkende Medikamente, die an HD-Patienten getestet werden.

Ein neues Werkzeug zur Untersuchung von HD

Brivanlou ist Entwicklungsbiologe – jemand, der untersucht, wie sich eine einzelne befruchtete Eizelle teilt und schließlich zu einem vollständig ausgebildeten Erwachsenen heranwächst. Entwicklungsbiologen untersuchen oft die frühesten Entwicklungsstadien, indem sie Zellen beobachten, die in einer Schale im Labor gezüchtet werden.

In jüngerer Zeit hat Brivanlous Labor Studien über das Gen durchgeführt, das HD verursacht, und das Protein, das Zellen mithilfe der Anweisungen in diesem Gen herstellen. Sein Labor verfügt über große technische Expertise in einigen Technologien, die für das Verständnis dieser neuesten Ergebnisse von entscheidender Bedeutung sind.

Erstens verwendet Brivanlous Team wie viele Labore auf der ganzen Welt eine radikale neue Technik namens Genom-Editing mit CRISPR/Cas9, um die DNA von Zellen zu verändern.

Zweitens gehört Brivanlous Labor zu den weltweit besten bei der Untersuchung von Zellen aus frühen Embryonen, wenn diese zu Zellen eines reifen Tieres werden. Brivanlou ist in der Tat bekannt dafür, dass er kürzlich menschliche Embryonen in seinem Labor 13 Tage lang gezüchtet hat, viel länger als der bisherige Rekord von 9 Tagen.

Sehr früh in der menschlichen Entwicklung sind sich alle Zellen sehr ähnlich. Wissenschaftler nennen solche Zellen Stammzellen. Im Laufe der Zeit nehmen Stammzellen unterschiedliche Eigenschaften an – sie werden beispielsweise zu Hautzellen, Muskelzellen oder Gehirnzellen. Das Besondere an Stammzellen ist, dass sie die Fähigkeit haben, jede dieser verschiedenen Arten von erwachsenen Zellen zu werden, wenn sie den richtigen Bedingungen ausgesetzt sind.

Die neue Studie des Brivanlou-Labors kombiniert diese Techniken, indem sie die DNA von sehr frühen, unspezialisierten menschlichen Zellen, den sogenannten embryonalen Stammzellen (oder ESCs), verändert. Konkret veränderten sie die DNA dieser Zellen, um die Mutation nachzuahmen, die HD verursacht.

Brivanlous Team arbeitete zunächst mit Zellen mit normalen HD-Genen und verwendete Genom-Editing, um einige verschiedene Bearbeitungen vorzunehmen. Zuerst erweiterten sie absichtlich die CAG-Sequenz im normalen HD-Gen, um sie länger zu machen, wie es bei Menschen der Fall ist, die dazu bestimmt sind, HD zu entwickeln. Dann nahmen sie eine weitere große Bearbeitung vor, die das HD-Gen vollständig entfernte.

Dies erzeugte einige sehr coole Werkzeuge – Stammzellen, die genetisch identisch sind, mit der Ausnahme, dass einige von ihnen die HD-Mutation haben, einige von ihnen ein normales HD-Gen haben und einige von ihnen überhaupt kein HD-Gen haben.

Dies ist ein sehr sauberes System, um die sehr frühen Auswirkungen des normalen Huntingtin-Proteins und der mutierten Version, die durch die HD-Mutation produziert wird, zu untersuchen.

Was hat die Studie ergeben?

Mithilfe der neuen Zellen, die sie geschaffen hatten, machte sich Brivanlous Team daran, die frühesten Stadien der Gehirnentwicklung zu untersuchen. Dies geschieht normalerweise tief im Inneren eines Embryos, aber Forscher können den Prozess nachahmen, indem sie Zellen in Schalen im Labor wachsen lassen, wo sie sich zu Strukturen organisieren, die dem sich früh entwickelnden Gehirn ähneln, den sogenannten neuralen Rosetten.

Die Rosetten zeigten einige interessante Veränderungen, wenn das HD-Gen mutiert war. Die von den Zellen gebildeten Formen waren in Zellen mit der HD-Mutation verändert. Interessanterweise wurden ähnliche Formveränderungen in Zellen beobachtet, die überhaupt kein HD-Gen hatten. Dieser Befund ist interessant, weil er darauf hindeutet, dass die Dinge, die in Stammzellen schiefgehen, wenn das HD-Gen mutiert ist, ähnlich sein können wie das, was schiefgeht, wenn das Gen vollständig fehlt.

Brivanlous Labor wandte sich den einzelnen Zellen in der Schale zu und entdeckte ein weiteres interessantes Merkmal. Sie fanden heraus, dass sich neue Baby-Gehirnzellen, sogenannte Neuronen, nicht alle normal teilten, wenn sie die HD-Mutation hatten. Etwa 7 % der Zeit ging der Teilungsprozess, der zwei neue Zellen voneinander trennt, schief, und die Zellen endeten verdoppelt.

Auch hier wurde eine ähnliche Art von Problem in Zellen beobachtet, denen das HD-Gen vollständig fehlte: Gelegentlich (etwa 5 % der Zeit) teilten sich auch diese Zellen nicht vollständig.

Für Forscher, die versuchen, HD zu verstehen, ist dies faszinierend – es scheint, dass sich in diesen Stammzellen im Labor die Zellen, wenn sie die HD-Mutation haben, ähnlich verhalten wie sie reagieren, wenn das HD-Gen vollständig verschwunden ist. Brivanlous Labor führte einige zusätzliche Arbeiten durch, um besser zu verstehen, in welchem Stadium der Zellteilung genau in Zellen mit HD-Mutationen oder ohne HD-Gen überhaupt nicht korrekt ablief.

Eine Rosette unter einem anderen Namen … ist immer noch kein Gehirn

Die oben beschriebenen Ergebnisse sind die vollständigen Ergebnisse der Studie. Alle Arbeiten wurden in Zellen durchgeführt, die in einer Schale im Labor wachsen, entweder isoliert oder in einer Rosettenstruktur.

Die Wissenschaft selbst ist cool und sehr gut gemacht und wirft wichtige Fragen darüber auf, wie viel von dem, was wir bei der Huntington-Krankheit sehen, von subtilen Veränderungen abhängen könnte, die im HD-Gehirn auftreten können.

Aber Sie werden feststellen, dass wir Ihnen nicht gesagt haben, dass etwas Ähnliches im Gehirn von Menschen mit der HD-Mutation oder sogar in Tiermodellen von HD wie Mäusen oder Ratten passiert. Wir haben Ihnen das nicht gesagt, weil es nicht Teil dieser Studie ist – diese Fragen wurden nicht gestellt. Wir wissen also nicht einmal, ob diese subtilen Veränderungen in echten Gehirnen auftreten, wo es viele Mechanismen zur Korrektur von Fehlern in der Entwicklung gibt.

Entwickelt sich das Gehirn bei HD normal?

Sollten wir uns also Sorgen machen, dass die Gehirnentwicklung bei Menschen mit der HD-Mutation schlimm schiefgeht? Wir glauben nicht, basierend auf den besten Beweisen, die wir bisher kennen. Diese Beweise stammen tatsächlich von Menschen mit der HD-Mutation, nicht von isolierten Zellen, die in einer Schale gezüchtet wurden.

Erstens und vor allem hat noch niemand signifikante Veränderungen in der Persönlichkeit, Intelligenz oder Stimmung von Menschen gefunden, die die HD-Mutation tragen und sehr weit vom vorhergesagten Krankheitsbeginn entfernt sind. Das bedeutet, dass, wenn es wahr ist, dass das Tragen der HD-Mutation zu erheblichen Problemen führt, wenn sich das Gehirn entwickelt, sie so subtil sind, dass sie selbst mit den empfindlichsten Tests nicht nachweisbar sind.

Zweitens verfolgte die TRACK-HD-Studie eine große Anzahl von Menschen mit der HD-Mutation über 3 Jahre. Während dieser Zeit wurden die Teilnehmer sehr intensiv untersucht, einschließlich der Erstellung sehr detaillierter Gehirnkarten. Eine Gruppe von TRACK-HD-Freiwilligen trug die HD-Mutation, lag aber viele Jahre vor dem erwarteten Symptombeginn. Ihre Gehirnscans zeigen uns, wie ein Gehirn aussieht, nachdem es eine Entwicklung mit einem mutierten HD-Gen durchlaufen hat.

Entscheidend ist, dass sich fast nichts an den Gehirnen dieser Menschen unterschied, verglichen mit gesunden Kontrollen, die nicht die HD-Mutation hatten. Sehr empfindliche Bildgebungstests des Gehirns zeigten winzige Veränderungen tief im Gehirn, aber nicht in den Regionen, in denen Brivanlou in seinen Stammzellmodellen Anomalien fand.

In Bezug auf die Symptome hatte diese weit vom Beginn entfernte Gruppe keine Zunahme der Apathie, keine Zunahme des problematischen Verhaltens, keine Veränderungen der Reizbarkeit, keine Veränderung des Gehens oder der Bewegungen, keine Veränderungen der emotionalen Erkennung, keine Veränderungen der Augenbewegungen oder der Fähigkeit, einen gebeugten Muskel zu halten. Sie hatten auch keine Veränderungen des gesamten Gehirnvolumens. Kurz gesagt, die Gehirne von Menschen 10 Jahre vor dem vorhergesagten Beginn von HD sehen fast völlig normal aus und verhalten sich auch so. Darüber hinaus wurden verdoppelte Zellen, wie sie Brivanlous Team berichtete, noch nie in den gespendeten Gehirnen von HD-Patienten gesehen.

Es ist natürlich möglich, dass es sehr subtile Veränderungen im Gehirn von Menschen mit der HD-Mutation gibt, die von diesen Tests übersehen werden. Aber umfangreiche Studien an echten Patienten unterstützen nicht die Idee, dass die Entwicklung dieser Gehirne in irgendeiner Weise schlimm schiefgegangen ist.

Müssen wir überdenken, wie HD behandelt wird?

Die dramatischste Interpretation dieser neuen Arbeit aus dem Brivanlou-Labor ist, dass die HD-Mutation Veränderungen in der Gehirnentwicklung verursacht, die viele Jahre später direkt zu HD-Symptomen führen. Laut einem von futurity.org veröffentlichten Artikel scheint Brivanlou diese Interpretation zu bevorzugen:

„Wir sollten unseren Ansatz zur Behandlung von Huntington überdenken. … bis ein Patient Symptome zeigt, ist es möglicherweise zu spät, um zu behandeln. Wir müssen zu den frühesten Ereignissen zurückkehren, die die Kettenreaktion auslösen, die letztendlich zu einer Krankheit führt, damit wir uns auf neue Therapien konzentrieren können, die die Ursache und nicht die Folgen bekämpfen“

Dr. Brivanlou hat HDBuzz jedoch inzwischen bestätigt, dass er in dem Futurity-Artikel falsch zitiert wurde und tatsächlich überhaupt nicht mit Futurity gesprochen hat. Siehe den Hinweis am Ende dieses Artikels.

Beängstigendes Zeug!

Und doch, denken Sie daran, dass keine dieser Auswirkungen nachweislich im intakten Gehirn auftreten. Selbst wenn sie auftreten würden, hat niemand bewiesen, dass sie irgendeinen Zusammenhang mit der Entwicklung der Krankheit haben. Es wären viel mehr Arbeiten erforderlich, bevor wir verstehen könnten, ob dies nur eine Besonderheit des Modellsystems war oder ob es etwas ist, das tatsächlich die Fehlfunktion von Gehirnteilen verursacht, die HD verursachen.

Sicher oder leid?

Müssen wir also jahrelang warten, um herauszufinden, ob diese Befürchtungen zutreffen? Wir glauben nicht, basierend auf einer sehr großen Anzahl von Tierstudien zur Huntingtin-Senkung.

Bei diesen Ansätzen werden Medikamente, die die Aktivität des HD-Gens reduzieren, an erwachsene Tiere verabreicht. Wenn HD eine Krankheit der veränderten Entwicklung ist, könnten diese Behandlungen unmöglich funktionieren – es wäre zu spät, um zu verhindern, dass der erste Domino fällt.

Aber immer und immer wieder haben viele Labore in Experiment nach Experiment festgestellt, dass die Senkung der Aktivität des HD-Gens zu Verbesserungen der HD-ähnlichen Symptome in Tiermodellen führt. Diese Studien wurden in einer Reihe von Übersichtsartikeln zusammengefasst; Leser, die sich genauer damit befassen möchten, finden sie im obigen Link-Bereich. Dies ist die gesamte Rechtfertigung für die laufenden Huntingtin-senkenden Behandlungen bei HD.

Kurz gesagt, wenn HD eine Krankheit der veränderten Gehirnentwicklung ist, hätte die Behandlung erwachsener Tiere keine Wirkung. Aber es hat eine enorme positive Wirkung. Die Idee, dass Veränderungen in der Gehirnentwicklung die Hauptursache für HD im späteren Leben sind, ist zumindest in Tiermodellen einfach nicht wahr.

Was ist mit der Andeutung, die wir in einigen Berichten aus zweiter Hand gesehen haben, dass Brivanlous Arbeit bedeuten könnte, dass die Huntingtin-Senkung gefährlich ist – weil in seinen Stammzellen das vollständige Entfernen des HD-Gens ähnliche Auswirkungen hatte wie eine Mutation im Gen?

Nun, die Huntingtin-senkenden Experimente bei HD-Tieren widerlegen das auch. Wenn die Huntingtin-Senkung auf die Art und Weise gefährlich wäre, wie diese Berichte implizieren, wären die Tiere schlechter und nicht besser geworden. Darüber hinaus wurden Huntingtin-senkende Medikamente auch an vielen gesunden Tieren getestet, darunter Hunden, Schweinen und Affen – und es wurden keine schädlichen Auswirkungen festgestellt. Übersichten über diese Studien sind ebenfalls oben verlinkt.

Schließlich zeigte , wie im Dezember berichtet wurde, eine Gruppe großartiger Freiwilliger kürzlich, dass die Behandlung mit einem Huntingtin-senkenden Medikament, IONIS-HTTRx, über einen Zeitraum von drei Monaten sicher war. Dieselben Freiwilligen beginnen uns nun von der Sicherheit über längere Zeiträume in einer Erweiterung der HTTRx-Studie zu berichten. Und wir erwarten sehr bald die Bekanntgabe detaillierter Ergebnisse aus der ersten HTTRx-Studie.

Es könnten unerwartete Probleme auftreten – deshalb befinden sich diese Medikamente noch in Studien. Es gibt ein paar Studien, die es wert sind, erwähnt zu werden und die uns auf der Hut halten sollten. Eine davon, die in einem früheren HDBuzz-Artikel behandelt wurde, deutete darauf hin, dass das vollständige Auslöschen von Huntingtin bei erwachsenen Mäusen neurologische und Verhaltensprobleme verursachen könnte.

Eine weitere Studie der Frisen-Gruppe ergab, dass im Gegensatz zu dem alten Sprichwort, dass wir keine neuen Gehirnzellen herstellen können, neue Neuronen im Striatum (dem Gehirnbereich, der normalerweise von HD betroffen ist) gefunden werden. Darüber hinaus fehlen die neu hinzugekommenen Neuronen in fortgeschrittenen Stadien von HD. Dies deutet darauf hin, dass das Huntingtin-Protein eine Rolle bei der sogenannten Neurogenese im Erwachsenenalter spielen könnte. Wenn dies der Fall ist, können wir das Risiko nicht ausschließen, dass die Entfernung von Huntingtin diesen Prozess beeinträchtigen könnte.

Kurz gesagt, wir haben Gründe, vorsichtig zu sein, aber diese neue Studie ist bei weitem nicht so beängstigend, wie die Schlagzeilen Sie glauben machen könnten. Wie bei jedem neuen Medikament müssen wir vorsichtig vorgehen. Die Huntingtin-senkenden Medikamente, die getestet werden, sind dosisabhängig und reversibel und würden im Gegensatz zu Studien, die Huntingtin vollständig entfernen, das Protein niemals vollständig entfernen. Das klinische Studienprogramm wurde entwickelt, um mögliche Probleme zu erkennen und entsprechend zu reagieren.

Fazit

Nach Ansicht von HDBuzz ist diese neue Arbeit aus dem Brivanlou-Labor faszinierende, wunderschön gemachte Wissenschaft. Sie zeigt, dass es in isolierten Zellen in einer Schale Ähnlichkeiten zwischen dem gibt, was passiert, wenn das HD-Gen mutiert ist, und wenn es fehlt. Dies wirft wirklich wichtige Fragen darüber auf, was das normale Gen tut und wie HD mit dieser normalen Rolle interagiert.

Aber wir halten es für falsch, diese Daten so zu interpretieren, dass HD im Wesentlichen eine Krankheit der veränderten Gehirnentwicklung ist. Es gibt sehr wenig Unterstützung für diese Idee aus sorgfältigen Studien an echten Patienten, und es sind viel mehr Experimente erforderlich, bevor eine solche Behauptung aufgestellt wird. Darüber hinaus gibt es keine Grundlage für die Verwendung dieser Arbeit, um vorherzusagen, ob die Huntingtin-Senkung von Vorteil oder gefährlich sein könnte – und bisher deutet die Forschung, die für diese Frage relevant ist, darauf hin, dass sie sicher ist.

Alle Wissenschaft basiert darauf, unerklärte Fakten zu finden und Antworten darauf zu finden. Neue Ideen sind gut – aber wir sollten nicht versucht sein, mehr in sie hineinzuinterpretieren, als gerechtfertigt ist. In den Worten von Carl Sagan: „Es lohnt sich, aufgeschlossen zu sein, aber nicht so aufgeschlossen, dass dir das Gehirn herausfällt.“

Update, 27. Februar 2018. Wir haben Dr. Brivanlou vor der Veröffentlichung dieses Artikels um seinen Kommentar gebeten, aber er war verständlicherweise beschäftigt. Er hat nun per E-Mail eine Reihe wichtiger Punkte klargestellt. Er sagt, er habe nie mit Futurity gesprochen und nie etwas darüber gesagt, dass seine Arbeit für Huntingtin-senkende Medikamente relevant sei. Er hat Futurity gebeten, eine Korrektur herauszugeben. Dr. Brivanlous Rat: „Meine Ansicht ist, dass Patienten dem Rat ihrer Ärzte folgen sollten. Was ich mache, ist Grundlagenforschung.“

Wir haben diesen Artikel bearbeitet, um klarzustellen, dass Dr. Brivanlou von Futurity falsch zitiert wurde, und wir danken ihm für seine Klarstellung.

Mehr erfahren

• Originalstudie von Ruzo, Brivanlou und Kollegen (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• Übersicht: Gen-Suppressionsstrategien für dominant vererbte neurodegenerative Erkrankungen: Lehren aus der Huntington-Krankheit und spinozerebellären Ataxie (Open Access)
• Übersicht: Therapien, die DNA und RNA bei der Huntington-Krankheit ansprechen (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• Übersicht: Auswahl eines Tiermodells für die Erforschung der Huntington-Krankheit (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• Neurogenese im Striatum des erwachsenen menschlichen Gehirns (Studie der Frisen-Gruppe) (Open Access)