Neues Interesse an einem alten Ziel

Eine aktuelle Studie an Mäusen mit einem Medikament namens CTEP deutet darauf hin, dass das Medikament überraschend hilfreich bei HD-ähnlichen Symptomen bei Mäusen ist. Dies ist eine willkommene Überraschung, da es darauf hindeutet, dass ein gut verstandener Gehirnprozess ein nützliches Ziel für die zukünftige HD-Forschung sein könnte.

Beschäftigt wie eine Gehirnzelle

Die Huntington-Krankheit wird durch eine Mutation in einem Gen verursacht, das Forscher offiziell HTT nennen, das wir aber manchmal auch als HD-Gen bezeichnen. Dieses Gen wird in jeder Zelle des Körpers eines Menschen verwendet, und dennoch tritt HD auf, wenn bestimmte Gehirnzellen eine Funktionsstörung aufweisen und schließlich absterben.

Wie kann ein mutiertes Gen, dessen Produkt in jeder Zelle vorkommt, nur bestimmte Gehirnzellen krank machen? Ehrlich gesagt ist sich niemand ganz sicher, aber die anfälligen Gehirnzellen – genannt Neuronen – haben eine Reihe von Besonderheiten, die sie anfällig machen könnten.

Eine der wichtigsten davon ist, dass unsere Neuronen hochspezialisiert sind, um im Grunde nur eine Aufgabe zu erfüllen. Diese Aufgabe besteht darin, mit anderen Neuronen zu kommunizieren, indem sie winzige chemische Botschaften von einer Zelle zur anderen senden. Es ist dieses chemische Hin und Her, das es unserem Gehirn ermöglicht, Informationen aufzunehmen, zu verarbeiten und unser Verhalten auszuführen.

Diese chemische Kommunikation – offiziell Neurotransmission – ist nicht nur wichtig, sondern auch sehr kostspielig. Die Neuronen im Gehirn arbeiten ständig unglaublich hart und verbrauchen Energie in erstaunlichem Tempo. Ihr Gehirn macht nur etwa 2 % Ihres Körpergewichts aus, verbraucht aber etwa 25 % Ihres Blutzuckers. In Bezug auf die Energie laufen unsere armen kleinen Neuronen im Grunde jeden Tag einen Marathon. Unser ganzes Leben lang.

Zu viel Aufregung

Die Kommunikation zwischen Neuronen beruht auf winzigen chemischen Puffs, die in den Raum zwischen zwei Neuronen gelangen. Da diese Chemikalien Botschaften zwischen Gehirnzellen, den so genannten Neuronen, übertragen, nennen Wissenschaftler sie Neurotransmitter.

Der wichtigste Neurotransmitter im Gehirn ist eine Chemikalie namens Glutamat. In unserem Gehirn ist Glutamat ein Signal, das Neuronen aktiviert oder erregt, auf die es trifft. Dies ist wirklich wichtig für HD – viele Forscher glauben, dass HD durch einen Prozess entstehen könnte, den sie Exzitotoxizität nennen. Das Wort ist ein Zungenbrecher, aber die Idee ist ziemlich einfach – überstimulierte Neuronen werden tatsächlich krank und sterben schließlich ab.

Es ist ein bisschen wie unser Gehör – unsere Ohren sind sehr gut darin, Geräusche in unserer Umgebung wahrzunehmen, aber wenn wir neben einem riesigen startenden Jet stehen, sind die Geräusche so laut, dass unser Gehör geschädigt wird. Viele Wissenschaftler glauben, dass bestimmte Neuronen tief im Gehirn von Menschen mit der HD-Mutation so etwas wie das Stehen neben einem Düsenflugzeug durchmachen und dass HD auftritt, wenn diese Neuronen zu Tode übererregt werden.

Basierend auf diesen Ideen behandelten in der Mitte der 2000er Jahre mehrere Forschergruppen HD-Mäuse mit Medikamenten, die einen bestimmten Glutamatrezeptor blockieren – genannt mGluR5 – und stellten signifikante Verbesserungen fest. Auf diese Weise sind Medikamente, die Glutamatrezeptoren blockieren, ein bisschen wie Ohrstöpsel für übererregte Neuronen.

Der kurze Lauf

Da diese Idee für Forscher, die Hirnkrankheiten untersuchen, so attraktiv war, wurde von Pharmaunternehmen eine große Anzahl potenzieller Medikamente entwickelt, die Glutamatrezeptoren blockieren, einschließlich mGluR5.

Der Pharmariese Novartis führte tatsächlich eine Studie an HD-Patienten mit einem Medikament durch, das mGluR5 blockiert und AFQ056 genannt wird. Die Studie war kurz – 32 Tage – und konzentrierte sich auf die Frage, ob das Medikament die Bewegungssymptome bei HD-Patienten verbessert.

Kurz gesagt, tat es das nicht. Infolgedessen stellte Novartis die Untersuchung von AFQ056 für die Huntington-Krankheit ein.

Die Idee, die Exzitotoxizität als Behandlungsmethode für HD zu verlangsamen, ist jedoch nicht verschwunden. Eine Reihe von Forschern glauben weiterhin, dass die Blockierung der Exzitotoxizität bei HD von Vorteil sein könnte, wenn sie richtig durchgeführt wird.

Der lange Lauf

Eine aktuelle Studie aus dem Labor von Stephen Ferguson an der Universität von Ottawa untersuchte, ob ein weiterer Blocker von mGluR5, genannt CTEP, in HD-Mausmodellen von Vorteil sein könnte. Sie führten eine sehr gut konzipierte Studie durch, die eine große Anzahl von Mäusen umfasste, die mit CTEP auf zwei verschiedene Arten behandelt wurden – für eine sehr kurze Zeit (1 Woche) oder über einen längeren Zeitraum von 3 Monaten.

Basierend darauf, wie Forscher die Funktionsweise der Exzitotoxizität sehen, muss die Behandlung mit Medikamenten wie CTEP möglicherweise verlängert werden, um einen Nutzen zu zeigen. Wenn dies zutrifft, deutet dies darauf hin, dass die Humanstudie mit AFQ056 möglicherweise fehlgeschlagen ist, weil die Behandlung einfach nicht lange genug dauerte, um eine Wirkung zu erzielen.

Durch den Vergleich von kurz- und langfristiger Behandlung mit CTEP bei HD-Mäusen konnte Fergusons Team diese Frage sehr genau untersuchen.

Sie beobachteten, dass sich die Bewegungssymptome bei HD-Mäusen, die lange Zeit mit CTEP behandelt wurden, deutlich stärker verbesserten als bei Mäusen, die nur kurze Zeit behandelt wurden. In ähnlicher Weise verbesserten sich HD-Mäuse, die Denkübungen erhielten und mit CTEP behandelt wurden, und eine chronische Behandlung führte zu größeren Vorteilen.

Am Ende der Studie untersuchte Fergusons Labor die Gehirne aller Mäuse. Die Gehirne von HD-Mäusen sammeln, wie bei HD-Patienten, Zellmüll an, der mit einem Mikroskop sichtbar gemacht werden kann. Mäuse, die chronisch mit CTEP behandelt wurden, wiesen eine Verringerung dieser Müllhaufen und vermehrte Anzeichen dafür auf, dass ein zelluläres Müllentsorgungssystem namens Autophagie funktionierte.

Erneuerter Optimismus

Diese Ergebnisse beweisen, dass die Blockierung von mGluR5 mit Medikamenten wie CTEP für die Entwicklung von HD-Symptomen bei Mäusen von Vorteil sein kann. Die Tatsache, dass eine Langzeitbehandlung bei Mäusen besser war als eine Kurzzeitbehandlung, deutet darauf hin, dass es sich lohnen könnte, diese Art von Medikamenten bei HD-Patienten mit einem längeren Zeithorizont als bei der ersten von Novartis durchgeführten Studie zu untersuchen.

Diese gut durchgeführte Mausstudie zeigt den Nutzen von Tiermodellen für HD, bei denen wir mit diesen Arten von Ideen experimentieren können, die zu teuer oder ethisch fragwürdig wären, um sie an menschlichen HD-Patienten durchzuführen. Das Ferguson-Labor hat dem HD-Bereich einen Gefallen getan, indem es diesen potenziellen Behandlungsweg offen gehalten hat.

Mehr erfahren

• Originalstudie von Abd-Elrahman et al. in Science Signaling (der vollständige Artikel ist kostenpflichtig oder erfordert ein Abonnement)