Neue Studie enthüllt einen potenziellen HD-Biomarker

Was wäre, wenn ein Bluttest Informationen über den Status und den Verlauf von HD liefern könnte? Dies ist die Prämisse der Suche nach HD-Biomarkern; sie könnten eines Tages helfen, Behandlungsentscheidungen zu treffen und vorherzusagen, wie sich die Symptome verändern werden. Ein Team von Forschern aus mehreren Ländern analysierte kürzlich Blut, Hirnbilder und klinische Untersuchungen aus der TRACK-HD-Studie. Sie fanden heraus, dass der Blutspiegel eines Proteins namens Neurofilament-Leichtkette mit dem Schweregrad von HD korrelierte, was es zu einem potenziellen Biomarker macht.

Die Suche nach HD-Biomarkern

Mit der anhaltenden Unterstützung der Community für Spitzenforschung besteht ein großes Potenzial für die Entwicklung neuartiger Therapien zur Behandlung der Huntington-Krankheit. Neben grundlegenden und klinischen Studien zur Identifizierung der Ursache von Symptomen und zur Erforschung neuer Medikamente ist es wichtig, genaue und effiziente Wege zu finden, um das Fortschreiten von HD zu verfolgen. Da immer mehr Ressourcen für die Behandlung und das Management von HD-Symptomen zur Verfügung stehen, wäre es für Ärzte und Patienten hilfreich, ein Gefühl dafür zu haben, ob sich die Symptome einer Person voraussichtlich langsam oder schnell verschlimmern werden. Wir benötigen auch genaue Methoden, um festzustellen, ob ein experimentelles Medikament die Gesundheit des Gehirns verbessert hat.

Es gibt etablierte Wege, um diese Fragen zu beantworten: Wir können ungewöhnliche Bewegungen beurteilen, Veränderungen in Stimmung und Denken analysieren und Bilder der am HD beteiligten Hirnareale aufnehmen. Aber diese Methoden können für Patienten und Ärzte zeitaufwändig und anstrengend sein und für eine gefährdete Person, die noch keine Symptome verspürt hat, nicht informativ sein. Aus diesen Gründen sucht die HD-Community nach guten Biomarkern, Tests, die leicht gemessen werden können, um die Krankheitsentwicklung und das Ansprechen auf die Behandlung vorherzusagen. Heute freuen wir uns, berichten zu können, dass Forscher in Großbritannien eine Substanz im Blut identifiziert haben, die sich als Biomarker für HD vielversprechend erweist.

Was ist ein Biomarker, genau?

Wir definieren einen Biomarker normalerweise als einen Test, der den Krankheitsbeginn, das Fortschreiten oder den Erfolg der Behandlung vorhersagen kann. Was bedeutet das eigentlich? Nun, mit einem ausgezeichneten Biomarker kann ein einfacher Test bei einer routinemäßigen ärztlichen Untersuchung genügend Informationen liefern, um Entscheidungen über die aktuelle und zukünftige Versorgung zu treffen. Dies war bisher weder bei der Huntington-Krankheit noch bei den meisten neurologischen Erkrankungen möglich. Das Gehirn ist ein komplexes Organ, und die Behandlungsmöglichkeiten sind im Vergleich zu beispielsweise Krebs oder Herzerkrankungen begrenzt.

Nehmen wir das Beispiel einer Herzerkrankung, um das Konzept eines Biomarkers deutlicher zu veranschaulichen. Im Falle der Herzgesundheit ist ein einfaches und universelles Beispiel für einen Biomarker der Blutdruck. Das Messen des Blutdrucks ist einfach, nicht-invasiv und kostengünstig. Noch wichtiger ist, dass ein Jahrhundert Forschung eindeutig gezeigt hat, dass der Blutdruck ein sehr guter Indikator für das Risiko einer Herzerkrankung ist. Steigende Blutdruckwerte im Laufe der Zeit könnten eine Änderung der Ernährung oder die Verschreibung eines Medikaments erforderlich machen, um die Gefahr zukünftiger Herzprobleme zu verringern. Wenn die Interventionen dazu führen, dass der Blutdruck sinkt, können sich Arzt und Patient einigermaßen sicher sein, dass das Risiko einer Herzerkrankung nun geringer ist. Diese Entscheidungen und Schlussfolgerungen können getroffen werden, ohne jemals das Herz direkt zu testen, und während sich der Patient körperlich noch gut fühlt.

Der ideale Biomarker für HD würde eine ähnliche Funktion erfüllen. Obwohl ein Gentest feststellen kann, ob eine Person die HD-Mutation hat, kann er das kurzfristige Risiko, Symptome zu entwickeln, nicht vorhersagen oder die wahrscheinliche Höhe der aktuellen Schädigung des Gehirns bestimmen. Uns fehlen auch grundlegende chemische Tests, um zu verstehen, ob eine neue Behandlung Symptome verzögert oder Schäden verlangsamt; stattdessen müssen sich die Patienten häufigen und langwierigen Tests unterziehen. Eine Person, bei der das Risiko besteht, HD zu entwickeln, kann viele Jahre lang keine Symptome verspüren, aber stellen Sie sich vor, ein einfacher jährlicher Test könnte einen Hinweis auf die Gesundheit des Gehirns geben, so wie der Blutdruck für das Herz. Dies sind die Ziele der Suche nach HD-Biomarkern.

Identifizierung potenzieller Biomarker für HD

Eine Möglichkeit, nach HD-Biomarkern beim Menschen zu suchen, besteht darin, die Konzentrationen vieler Substanzen im Blut zu messen und diese Konzentrationen dann mit dem Schweregrad der Symptome oder Bildern von Schäden am Gehirn zu vergleichen. Die Kombination dieser Daten aus einer großen Personengruppe kann bestimmen, welche Substanzen als Zeichen von Gesundheit oder Schädigung interpretiert werden sollten. Wenn etwas im Blut stetig ansteigt (oder abnimmt), wenn sich neurologische Schäden und Symptome verschlimmern, beginnen die Forscher aufmerksam zu werden – es könnte ein potenzieller Biomarker sein. Bei Hirnerkrankungen war die Suche schwierig. Dies liegt daran, dass es selten vorkommt, dass der Inhalt von Gehirnzellen in den Blutkreislauf gelangt, und weil es große Unterschiede in den Konzentrationen von Blutsubstanzen zwischen den Individuen gibt.

Dennoch hat eine kürzlich durchgeführte Studie unter der Leitung von Dr. Edward Wild am University College London ein Protein im Blut identifiziert, das diese Eigenschaft zu haben scheint: Es nimmt proportional zu anderen Anzeichen von HD zu. Um dieses Protein zu identifizieren, analysierte das Team Daten, die im Rahmen von TRACK-HD gesammelt wurden, einer dreijährigen Studie mit HD-Mutationsträgern und ihren nicht betroffenen Partnern oder Geschwistern. Die Kliniker testeten kein Medikament, sondern machten im Laufe der Zeit sorgfältige Beobachtungen der Teilnehmer, um mehr über die Art und Weise zu erfahren, wie sich HD entwickelt. Die 298 Personen, die die Studie abschlossen, erhielten wiederholte Hirnbildgebung, klinische Untersuchungen zur Messung von Bewegung und Denken und gaben Blutproben ab. Ihre Teilnahme hat mehrere Jahre Forschung beflügelt, darunter diese jüngste Biomarker-Studie.

Neurofilament-Leichtkette

Das Protein im Mittelpunkt dieser Geschichte wird Neurofilament-Leichtkette oder NfL genannt. Es ist ein wichtiger struktureller Bestandteil von Nervenzellen, der ihre Form unterstützt, wie die Rippen eines Regenschirms. Frühere Forschungen bei HD und anderen neurologischen Erkrankungen haben gezeigt, dass beim Absterben einer Gehirnzelle der Regenschirm zusammenbricht und NfL-Protein freisetzt, das in den Blutkreislauf gelangen kann. Dies veranlasste Wild und sein Team zu der Hypothese, dass eine zunehmende Schädigung der von HD betroffenen Hirnareale zu höheren NfL-Konzentrationen im Blut führen würde. Die Forscher beschlossen, NfL anhand der Blutproben, Bilder und Untersuchungsergebnisse der TRACK-HD-Teilnehmer genauer zu untersuchen.

Die Teilnehmer wurden anhand des Status ihrer HD in Gruppen eingeteilt, der durch Untersuchungen zu Beginn der Studie bestimmt wurde. Es gab eine „Kontroll“-Gruppe, die sich aus Geschwistern oder Partnern zusammensetzte, die die Mutation nicht hatten. Dann gab es vier Gruppen von Genträgern: (1) diejenigen, bei denen vorhergesagt wurde, dass sie in einem Jahrzehnt oder länger HD-Symptome entwickeln würden, (2) diejenigen, bei denen vorhergesagt wurde, dass sie in wenigen Jahren Symptome entwickeln würden, (3) diejenigen mit frühen Symptomen und (4) diejenigen mit fortgeschritteneren Symptomen.

Je „fortgeschrittener“ die Krankheit einer Person war, desto höher war ihr NfL-Spiegel, und NfL stieg im Laufe der Zeit bei Menschen mit dem HD-Gen an. Wichtig ist, dass die höchsten NfL-Werte mit stärkeren Schäden am Gehirn und schlechteren Ergebnissen bei Bewegungs- und Denktests korrelierten. Dies bedeutet, dass die NfL-Werte ein guter Indikator für die Gesundheit des Gehirns und das Fortschreiten von HD waren. Wenn eine Person zu Beginn der Studie einen hohen NfL-Wert, aber keine Symptome hatte, begann sie oft während der Studie, Symptome zu entwickeln. Die NfL-Werte waren also nicht nur mit dem Schweregrad verbunden, sondern konnten auch vorhersagen, ob eine Person bald erkranken könnte. Darüber hinaus spiegelte der NfL-Spiegel im Blut die Menge wider, die im CSF gefunden wurde, der Flüssigkeit, die das Gehirn badet. Dies deutet darauf hin, dass ein Bluttest konsistente Informationen über das Gehirn liefern könnte, anstelle einer invasiven Spinalpunktion.

NfL: Potenzielle Zukunft als Biomarker

Aus all diesen Gründen schlagen die Autoren vor, dass NfL als Blutbiomarker verwendet werden könnte, der den aktuellen Gesundheitszustand des Gehirns bei HD widerspiegelt. Dies ist ein gut konzipiertes Experiment mit robusten Daten, was für aufregende Neuigkeiten sorgt. Aber wie bei allen Studien ist es wichtig, die Einschränkungen dieser Arbeit zu diskutieren.

In erster Linie ist die Analyse von Daten einer großen Gruppe von Teilnehmern eine ausgezeichnete Möglichkeit, allgemeine Trends zu finden, aber die Interpretation wird sich nicht auf jedes Individuum erstrecken. So wie ein hoher Blutdruck eher auf das Risiko einer Herzerkrankung hinweist als auf den Zeitpunkt eines Herzinfarkts, kann der NfL-Wert einer Person keine genaue Vorhersage über HD-Symptome oder die Gesundheit des Gehirns treffen. Die Werte sind einfach zu variabel zwischen den Individuen, und es gibt noch nicht genügend Daten, um diese Ergebnisse auf eine routinemäßige Praxis anzuwenden, wie z. B. einen einfachen Test in einer Arztpraxis.

Die Messung der NfL-Werte könnte jedoch eine zusätzliche Möglichkeit sein, das Fortschreiten der Krankheit in klinischen HD-Studien zu beurteilen. Es wird besonders interessant sein zu sehen, ob aktuelle oder zukünftige Behandlungen die NfL-Werte senken können, was Verbesserungen der Symptome widerspiegelt. Eine faszinierende Idee ist, dass Wissenschaftler Proben aus früheren klinischen Studien erneut untersuchen könnten, um ein größeres Bild der Beziehung zwischen NfL und HD-Progression zu erstellen und um festzustellen, ob experimentelle Behandlungen NfL senkten, selbst wenn sie die Symptome nicht verbesserten.

Darüber hinaus müssen wir, bevor wir Blut-NfL (oder einen anderen Blutbiomarker) als Ersatz für Schäden an Neuronen bei HD verwenden können, sicherer sein, dass die Blutspiegel mit den Spiegeln im Gehirn übereinstimmen. Um dieses Problem anzugehen, hat das Team, das die jüngste Studie leitet, auch eine globale Initiative namens HDClarity ins Leben gerufen, um sicherzustellen, dass CSF-Proben (die über eine Spinalpunktion gewonnen werden) in Kliniken auf der ganzen Welt konsistent gesammelt und verarbeitet werden.

Wenn die Beobachtungen über Blut-/CSF-NfL-Spiegel und HD einer weiteren Prüfung standhalten, haben wir möglicherweise einen nützlichen Biomarker in der Hand. Insbesondere ist NfL nicht spezifisch für HD und wurde auch als Marker vorgeschlagen, um das Fortschreiten anderer neurodegenerativer Erkrankungen, einschließlich Alzheimer und ALS, zu verfolgen. Wir hoffen, dass es dem Arsenal an Ressourcen hinzugefügt wird, die uns helfen, HD zu überwachen und neue Therapien zu entwickeln. Gleichzeitig werden die Forscher weiterhin nach Biomarkern suchen, die Patienten und Familien bei ihren Entscheidungen helfen können, wenn Behandlungen verfügbar werden.

Mehr erfahren

• Originalstudie von Byrne, Wild und Kollegen (Open Access)