
Die Vorteile der (Zell)Migration, hervorgehoben am Beispiel der Huntington Krankheit
Entwicklungsstörung HK?HK stopt die neuronale Migration in der Entwicklung, vielleicht kann man sie aktivieren
Huntingtin, das Protein welches die Huntington Krankheit verursacht, spielt eine grundlegende Rolle in der Entwicklung des Fötus in der GebĂ€rmutter, bisher wissen wir aber nicht genau, welche Rolle es in diesem komplexen Prozess spielt. Normalerweise beginnen Neuronen ihr Leben tief im Inneren des sich entwickelnden Gehirns, wandern zur OberflĂ€che und formen dann ein Netzwerk aus Verbindungen mit anderen Neuronen. Die Gruppe um Sandrine Humbert konnte jedoch zeigen, dass Neuronen ohne Huntingtin stecken bleiben und dort ankommen, wo sie benötigt werden. Im Vergleich sind Neurone mit mutiertem Huntingtin nicht besser, als Neurone, denen Huntingtin komplett fehlt. Wenn man den Neuronen normales Huntingtin oder dessen Proteine wieder zufĂŒhrt, erlaubt dies den Neuronen sich normal fortzubewegen, was eine sehr verlockende Behandlungsmethode der Huntington Krankheit darstellt.
Wie entsteht ein Gehirn?
Wir alle beginnen unser Leben als eine einzelne Zelle, sobald die Eizelle unserer Mutter durch das Spermium unseres Vaters befruchtet wird. Diese Zelle teilt sich immer und immer wieder, wird zunĂ€chst zu einem runden Zellklumpen und wĂ€chst dann zu einer wurmartigen Struktur, Embryo genannt, heran. Entlang des Embryo-RĂŒckens wölbt sich ein schmaler Streifen nach innen und bildet eine Röhre, die von oben nach unten verlĂ€uft. Dieses âNeuralrohrâ formt unser Nervensystem â unser Gehirn, das RĂŒckenmark und all unsere Nerven. Die Wand der Röhre besteht aus mehreren Schichten. In der innersten Schicht, nahe des mit FlĂŒssigkeit gefĂŒllten Zentrums, werden die Nervenzellen, die sogenannten Neuronen, gebildet.

Jedes dieser Neuronen bildet zwei fingerartige Ranken, eine in Richtung der Ă€uĂeren OberflĂ€che des sich entwickelnden Gehirns, die andere zeigt zum Zentrum der Röhre. Ausgelöst durch diese VerĂ€nderung wanden die Neuronen zur Ă€uĂeren OberflĂ€che und entwickeln sich auf ihrem Weg. Wir nennen dies Migration. Schlussendlich ist die Ă€uĂere OberflĂ€che dicht gepackt mit Neuronen. Diese Schicht wird Kortex genannt. Sobald die Neuronen die OberflĂ€che des Gehirns erreichen, entwickeln sie mehrere kleine Finger, um mit den anderen Neuronen in Kontakt zu treten und ĂŒber Signale zu kommunizieren.
Der Kortex ist mit den verschiedenen Teilen, die unterschiedliche Aufgaben erledigen, der SchlĂŒssel zu all unseren Denkprozessen, wie der Sinneswahrnehmung, der Bewegung und der Persönlichkeit. Krankheiten, die die Gehirnentwicklung stören werden als neuronale Entwicklungsstörungen bezeichnet und können zu VerĂ€nderungen der Gehirnstruktur fĂŒhren, die Denkprozesse beeintrĂ€chtigen oder KrĂ€mpfe auslösen können.
Wie beeinflusst Huntingtin die Gehirnentwicklung?
Wir wissen bereits, dass das Huntingtin Protein wichtig fĂŒr die Entstehung des Embryos ist, da Mausembryos mit niedrigem Huntingtin-Level Defekte an ihren Nervensystemen aufweisen und Mausembryos ohne Huntingtin nicht einmal bis zur Geburt ĂŒberleben. Allerdings wissen wir nicht, was Huntingtin wirklich beim sich entwickelnden Embryo auslöst und das ist sehr wichtig! Sandrine Humberts Gruppe in Frankreich hat sich genau das nĂ€her angeschaut.
In der sehr frĂŒhen Entwicklung der Mausembryos schaltete ihre Gruppe das Huntingtin-Gen in den Neuronen ab. Obwohl die sich die Neuronen normal entwickelten, wurden die zwei Finger nicht ausgebildet und die Neuronen wanderten nicht zur GehirnoberflĂ€che, was zu einem dĂŒnneren Kortex fĂŒhrte. Viele Neuronen blieben in den tieferen Schichten des Gehirns stecken und erreichten nie den Kortex. Selbst Neuronen, die es zum Kortex schafften, waren nicht normal entwickelt und bildeten weniger Verbindungen zu den anderen Neuronen aus. Dieser Defekt verbesserte sich mit der Zeit nicht und war auch bei den erwachsenen MĂ€usen noch prĂ€sent.
Das Abschalten von Huntingtin zu einem spÀteren Zeitpunkt, nach der Migration der Neuronen, beeinflusste zwar nicht die Dicke des Kortex, schrÀnkte die Verbindungen zwischen den Neuronen aber noch immer ein.
âWir haben nun eine bessere Vorstellung davon, warum Huntingtin so wichtig bei der Entwicklung von Embryonen ist, dieses Wissen könnte uns in Zukunft auf neue Behandlungen fĂŒr die Huntington Krankheit hinweisen.â
Die Gruppe setzte dann ein normales Gen in die Neuronen ein und zeigte, dass die Migration daraufhin wieder normal verlief.
Nun haben wir noch mehr Beweise dafĂŒr, wie wichtig Huntingtin fĂŒr die Entwicklung des Gehirns ist, aber wir wissen immer noch nicht genau, wie es funktioniert.
Wie genau kontrolliert Huntingtin die Gehirnentwicklung?
Huntingtin ist dafĂŒr bekannt mit einem anderen Protein, RAB11 genannt, vorzukommen, welches kontrolliert, wie sich Substanzen um das Neuron bewegen. Zu diesen MolekĂŒlen zĂ€hlt N-Cadherin, das zu den wachsenden Armen der migrierenden Neuronen transportiert wird und bekannt dafĂŒr ist, wichtig fĂŒr die Entwicklung des Nervensystems zu sein.
Als Humberts Gruppe Huntingtin deaktivierte, blieb N-Cadherin im Zentrum des sich entwickelnden Neurons stecken und wurde nicht an seine normale Position, die Vorderkante der wandernden Zelle, transportiert. Als die Neuronen jedoch aufgefordert wurden RAB11 zu produzieren, schaffte N-Cadherin es dorthin zu wandern. Das bedeutet, dass wir einige der molekularen Gehilfen, die Huntingtin verwendet, identifiziert haben und durch deren Ersetzen die normale Gehirnentwicklung wiederherstellen können.
Humberts Gruppe hat also damit angefangen die normale Funktion von Huntingtin im sich entwickelnden Gehirn aufzudröseln. Jedoch fehlt Personen mit der Huntington Krankheit das Huntingtin nicht. Sie bilden immer noch das Protein, allerdings in einer Version, die die Neuronen schĂ€digt. Wie ist das relevant fĂŒr die HK?

Was ist mit mutiertem Huntingtin?
Wie wir bereits gehört haben, stoppte das Abschalten von Huntingtin bei Mausembryos die Migration der Neuronen zur GehirnoberflĂ€che. Wie erwartet ermöglicht die WiedereinfĂŒhrung von normalem Huntingtin den Neuronen den Weg zum Ziel. Wenn stattdessen allerdings mutiertes Huntingtin eingesetzt wurde, blieben die Neuronen in den tiefen Schichten stecken. Das suggeriert, dass das mutierte HTT Protein einen Teil seiner normalen Funktion in der Gehirnentwicklung verloren hat.
Verursacht also eine abnorme Gehirnentwicklung Symptome der Huntington Krankheit?
Humberts Gruppe fand heraus, dass das Deaktivieren von Huntingtin wĂ€hrend der Entwicklung der Neuronen diese davon abhĂ€lt die richtige Form zu entwickeln, den korrekten Platz im Gehirn zu erreichen und Verbindungen mit anderen Neuronen einzugehen. Mutiertes Huntingtin hatte einen Ă€hnlichen Effekt. Das zeigt, dass Huntingtin eine SchlĂŒsselrolle in der Gehirnentwicklung spielt, diese aber nicht allein erledigt⊠es funktioniert durch die Kontrolle des Transports von wichtigen Proteinen zur Vorderkante migrierender Neuronen. Bedeutend ist: wenn man diese Proteine ersetzen kann, kann man die normale neuronale Entwicklung wiederherstellen.
Wir dachten bei der Huntington Krankheit traditionell bedingt an eine Erkrankung, die im Erwachsenenalter ausbricht, da die Symptome dann normalerweise beginnen. Sollten wir sie im Licht dieser neuen Erkenntnis allerdings als neuronale Entwicklungsstörungen betrachten? Wir wissen sicher, dass Scans kleinste VerĂ€nderungen in den Gehirnen von MutationstrĂ€gern bereits eine Dekade oder frĂŒher aufzeigen können, bevor Symptome auftreten. Andererseits gibt es nicht viele Beweise dafĂŒr, dass das menschliche Gehirn Anzeichen fĂŒr die hier beschriebenen Migrationsprobleme der Neuronen aufzeigt bevor die HK ausbricht. Um schnelle Antworten zu erhalten, werden Mausmodelle extremen VerĂ€nderungen ausgesetzt, die nie bei Menschen beobachtet werden â kompletten Löschungen von Proteinen oder extremen HK-Mutationen. Wenn in den sich entwickelnden Gehirnen von Menschen mit einer HK-Mutation etwas Ăhnliches passiert, ist es wahrscheinlich viel subtiler â dennoch kann uns diese Arbeit dabei helfen, es zu entdecken, zu untersuchen und es eventuell nutzbar zu machen, um neue Medikamente gegen mutiertes Huntingtin zu entwickeln.
Also haben wir nun eine bessere Vorstellung davon, warum Huntingtin so wichtig bei der Entwicklung von Embryonen ist, dieses Wissen könnte uns in Zukunft auf neue Behandlungen fĂŒr die Huntington Krankheit hinweisen. Auch bietet es uns wichtige Informationen, die uns bei der Entscheidung helfen werden, wie und wann man das Geben von âGenstummschaltungsâ Medikamenten erwĂ€gen sollte, um zu sicherzustellen, dass der Nutzen des Abschaltens von mutiertem Huntingtin jedes Risiko durch die Senkung des ânormalenâ Proteins ĂŒberwiegt.
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